Penicilinas são antibióticos betalactâmicos bactericidas por mecanismos desconhecidos, talvez pela ativação de enzimas autolíticas que destroem a parede celular bacteriana em alguns microrganismos.
(Ver também Visão geral dos antibacterianos.)
Penicilinas
Penicilina | Via de administração |
|---|---|
Penicilinas naturais | |
Penicilina G (parenteral/aquosa) | Parenteral |
Penicilina G benzatina | Parenteral (apenas IM) |
Penicilina G procaína | Parenteral |
Penicilina V, potássio | Oral |
Aminopenicilinas | |
Ampicilina | Oral ou parenteral |
Ampicilina/sulbactam | Parenteral |
Amoxicilina | Oral |
Amoxicilina/clavulanato | Oral |
Penicilinas resistentes à penicilinase (antiestafilocócicas) | |
Dicloxacilina | Oral |
Nafcilina | Oral ou parenteral |
Oxacilina | Oral ou parenteral |
Penicilinas de largo espectro (antipseudomonas) | |
Piperacilina/tazobactam | Parenteral |
Resistência
Alguns microrganismos produzem betalactamases, que inativam antibióticos betalactâmicos; esse efeito pode ser bloqueado pelo acréscimo de um inibidor de betalactamase.
No entanto, os inibidores tradicionais de betalactamases (p. ex., sulbactam, tazobactam) não inibem de modo confiável os seguintes:
Betalactamases AmpC, comumente produzidas por Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia e Morganella spp, ou por Pseudomonas aeruginosa
Betalactamases de amplo espectro (ESBLs) produzidas por alguns Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, e outras Enterobacterales (anteriormente Enterobacteriaceae)
Carbapenemases
Novos inibidores de betalactamase não-betalactâmicos como avibactam, relebactam e vaborbactam têm atividade contra AmpC, ESBLs, e até mesmo algumas carbapenemases como as carbapenemases contra Klebsiella pneumoniae (KPCs), que se tornaram cada vez mais comuns na espécie Klebsiella e em outras Enterobacterales. Entretanto, atualmente não existem inibidores de betalactamases ativos contra metalobetalactamases (MBLs), como os tipos NDM-1 (New Delhi, MBL-1), VIMs (MBLs codificadas por Verona integron) e IMP (imipeném), que possam inativar todos os antibióticos betalactâmicos, exceto o aztreonam. No entanto, muitas cepas que produzem MBLs também produzem outras betalactamases que podem hidrolisar o aztreonam.
Farmacocinética das penicilinas
Alimentos não interferem na absorção de amoxicilina, mas a penicilina G deve ser administrada 1 horas antes ou 2 horas depois da refeição. A amoxicilina substituiu a ampicilina no uso oral porque é mais bem absorvida, causa menos efeitos gastrointestinais e pode ser administrada com menos frequência.
As penicilinas são distribuídas de maneira rápida nos líquidos extracelulares da maioria dos tecidos, particularmente quando inflamados.
Todas as penicilinas são, pelo menos, parcialmente excretadas na urina, e a maioria alcança altos níveis urinários. A pencilina G é rapidamente excretada (meia-vida sérica de 0,5 hora), exceto no caso de formulação de depósito (sais da penicilina G, benzatina, ou procaína), que está disponível somente para injeção IM profunda e oferece um depósito tecidual cuja absorção leva de várias horas a vários dias. A penicilina benzatina alcança o pico mais lentamente e geralmente atua de forma mais extensa do que a penicilina procaína. Sais de procaína têm maior biodisponibilidade, o que resulta em depuração mais rápida do fármaco; por exemplo, a penicilina G procaína só pode ser detectada no sangue por 1 semana, enquanto a penicilina G benzatina pode ser detectada por 30 dias (1).
Referência sobre farmacocinética
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Inadvertent use of Bicillin C-R to treat syphilis infection—Los Angeles, California, 1999-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54(9):217–219, 2005.
Indicações para penicilinas
Antibióticos semelhantes à penicilina G
Antibióticos semelhantes à penicilina G (incluindo a penicilina V) são primariamente utilizadas contra
Gram-positivas
Alguns cocos Gram-negativos (p. ex., meningococos)
Uma minoria de bacilos Gram-negativos também é suscetível a altas doses de penicilina G. A maioria dos estafilococos, a maioria das Neisseria gonorrhoeae, muitos bacilos Gram-negativos e cerca de 30% de Haemophilus influenzae são resistentes.
Penicilina G é o medicamento de escolha para tratamento de sífilis, para certas infecções clostridianas e, em associação com gentamicina, para endocardite causada por enterococos. Penicilina G ou ceftriaxona é recomendada para endocardite estreptocócica.
A penicilina G benzatina é uma formulação de ação prolongada (apenas para uso IM):
Penicilina benzatina pura
Uma mistura de quantidades iguais de penicilina benzatina e penicilina G procaína
Uma mistura 3:1 de 0,9 milhão de unidades de penicilina benzatina e 0,3 milhão de unidades de penicilina G procaína
Dos 3 produtos, somente a penicilina benzatina pura é recomendada para o tratamento da sífilis e a prevenção da febre reumática. A penicilina benzatina pura e a mistura em quantidades iguais são indicadas para o tratamento de infecção de vias respíratórias superiores e de infecções de pele e de tecidos moles causadas por estreptococos suscetíveis.
Amoxicilina e ampicilina
Amoxicilina e ampicilina são mais ativas contra
Certos bacilos Gram-negativos, como os não produtores de betalactamases H. influenzae, E. coli e Proteus mirabilis; Salmonella spp; e Shigella spp
O acréscimo de um inibidor de betalactamase (clavulanato ou sulbactam) permite o uso contra estafilococos sensíveis à meticilina, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp, E. coli e K. pneumoniae.
Penicilinas resistentes à penicilinase (antiestafilocócicas)
Penicilinas resistentes à penicilinase (dicloxacilina, nafcilina, cloxacilina, flucloxacilina e oxacilina) são utilizadas principalmente para
Staphylococcus aureus produtor de penicilinase sensível à meticilina
Esses antibióticos também tratam algumas infecções po Streptococcus pneumoniae, estreptococos do grupo A e estafilococo coagulase-negativo sensível à meticilina.
Penicilinas de largo espectro (antipseudomonas)
Piperacilina/tazobactam apresenta atividade contra
Microrganismos sensíveis à ampicilina
Algumas cepas de Enterobacter e Serratia spp
Muitas cepas de P. aeruginosa
O acréscimo de um inibidor de betalactamase aumenta a atividade contra S. aureus sensível à meticilina, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae e bacilos Gram-negativos anaeróbios produtores de betalactamase, mas não contra bacilos Gram-negativos que produzem betalactamase AmpC ou KPC, podendo inibir apenas parcialmente as betalactamases de amplo espectro (ESBL) produzidas por K. pneumoniae, E. coli e outras Enterobacterales. As penicilinas de largo espectro exibem sinergismo com aminoglicosídios, aos quais são associadas no tratamento de infecções por P. aeruginosa.
Contraindicações às penicilinas
As penicilinas são contraindicadas aos pacientes com história de reações alérgicas graves à penicilina.
Uso de penicilinas durante a gestação e o aleitamento
As penicilinas estão entre os antibióticos mais seguros durante a gestação. Estudos de reprodução animal com penicilina não mostraram risco para o feto. Dados relacionados com a gestação em humanos são limitados. Se houver indicação clínica, pode-se utilizar penicilina durante a gestação. A penicilina G é eficaz na prevenção da transmissão materna da sífilis ao feto e no tratamento das infecções fetais e maternas.
Penicilinas são excretadas no leite materno em pequenas quantidades. Seu uso geralmente é considerado compatível com o aleitamento.
Efeitos adversos das penicilinas
Os efeitos adversos das penicilinas são
Reações de hipersensibilidade, incluindo exantema (mais comum)
Desconforto gastrointestinal como náuseas, vômitos e diarreia
Outros efeitos adversos ocorrem com menor frequência.
A penicilina oral pode causar língua negra e pilosa, o que ocorre por causa da irritação da superfície da língua e pela queratinização das camadas superficiais. Esse é um evento raro e inofensivo que desaparece após a interrupção do antibiótico.
Hipersensibilidade
A maioria dos efeitos adversos é de reações de hipersensibilidade:
Reações imediatas: anafilaxia (que pode causar morte em alguns minutos), urticária e edema angioneurótico (em 1 a 5/10.000 injeções) e óbitos (ocorrem em cerca de 0,3/10.000 injeções)
Reações tardias: doença do soro, exantema (p. ex., macular, papular, morbiliforme) e dermatite esfoliativa (a qual comumente aparece após 7 a 10 dias de terapia)
A maioria dos pacientes que referem reação alérgica à penicilina não reagem à exposição subsequente a esta substância. Embora pequeno, o risco de reação alérgica é cerca de 10 vezes maior para aqueles que tiveram uma reação alérgica prévia. Muitos pacientes referem reações adversas à penicilina que não são verdadeiramente alérgicas (p. ex., efeitos adversos gastrointestinais, sintomas não específicos).
Os pacientes com história vaga ou indeterminada de alergia à penicilina e tomando outros antibióticos alternativos que não são eficazes ou convenientes podem fazer o teste cutâneo. A dessensibilização pode ser tentada para os pacientes com teste cutâneo positivo se não houver qualquer alternativa a um antibiótico do tipo penicilina. No entanto, os pacientes com histórico de anafilaxia à penicilina não devem receber outras penicilinas ou qualquer betalactâmico com cadeias laterais semelhantes (nem para teste cutâneo), exceto em circunstâncias muito especiais, quando nenhum substituto puder ser encontrado e o antibiótico puder ser administrado sob supervisão em um ambiente controlado. Nesses casos, são necessários precauções e esquemas de dessensibilização especiais.
Exantemas
Exantemas ocorrem mais frequentemente com ampicilina e amoxicilina do que com outras penicilinas. Pacientes com mononucleose infecciosa na maioria das vezes desenvolvem exantema não alérgico, tipicamente maculopapular, geralmente começando nos dias 4 e 7 do tratamento.
Outros efeitos adversos
As penicilinas também podem causar
Toxicidade do sistema nervoso central (sistema nervoso central) (p. ex., convulsões) pode ocorrer com altas doses de penicilina, em especial com insuficiência renal
Nefrite
Diarreia induzida por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile (colite pseudomembranosa)
Anemia hemolítica de Coombs positiva
Leucopenia
Trombocitopenia
A leucopenia parece ocorrer mais frequentemente com nafcilina. Qualquer penicilina utilizada em doses muito altas intravenosas pode interferir com a função plaquetária e provocar sangramentos.
Outras reações incluem dor no local da injeção IM, trombocitopenia, quando o mesmo local é utilizado repetidamente para administração por via intravenosa, e distúrbios gastrointestinais no caso de preparações orais.
Considerações sobre a dosagem de penicilinas
Como as penicilinas, exceto as penicilinas antistafilocócicas (p. ex., nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina), atingem níveis elevados na urina, a posologia deve ser reduzida para os pacientes com insuficiência renal grave. A probenecida inibe a secreção tubular renal de muitas penicilinas, aumentando seus níveis séricos. Algumas vezes ela é utilizada simultaneamente para manter os níveis séricos elevados.
