Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídios são pouco absorvidos por via oral, mas são bem absorvidos por peritônio, cavidade pleural, articulações e pele lesionada.

Os aminoglicosídeos costumam ser administrados por via IM se não houver acesso venoso disponível. Os aminoglicosídios penetram bem no líquido extracelula, exceto no humor vítreo, no líquido cefalorraquidiano, nas secreções respiratórias e na bile (particularmente, na obstrução biliar). A injeção intravítrea é necessária para tratar a endoftalmite. A injeção intraventricular costuma ser necessária para obter níveis intraventriculares altos o suficiente para tratar a meningite.

Os aminoglicosídios são excretados por filtração glomerular e possuem uma meia-vida de 2 a 3 horas; a meia-vida aumenta exponencialmente quando a taxa de filtração glomerular cai (p. ex., na insuficiência renal ou no idoso).

Os aminoglicosídios são utilizados para

• Infecções graves por Gram-negativos

São ativos contra a maioria dos bacilos aeróbios e anaeróbios facultativos Gram-negativos, mas não têm atividade contra anaeróbios e a maioria das bactérias Gram-positivas, exceto muitos estafilococos; entretanto, alguns bacilos Gram-negativos e estafilococos são resistentes.

Os aminoglicosídios não são frequentemente utilizados de modo isolado, exceto para tratar peste bubônica e tularemia. Em geral, são utilizados com betalactâmicos de amplo espectro em infecções graves com suspeita de espécies de bacilos Gram-negativos. Entretanto, por causa da maior resistência aos aminoglicosídeos, a fluoroquinolona pode substituir essa classe nos esquemas empíricos iniciais dependendo dos padrões de suscetibilidade a fluoroquinolonas na comunidade local. Se o patógeno for sensível ao tratamento antibiótico, o aminoglicosídeo pode ser suspenso após 2 ou 3 dias.

A gentamicina ou, menos comumente, a estreptomicina pode ser utilizada com outros antimicrobianos para tratar endocardite decorrente de estreptococos ou enterococos. A resistência dos enterococos aos aminoglicosídios tornou-se um problema comum. Uma vez que a terapêutica da endocardite por enterococo requer uso prolongado de aminoglicosídios que são potencialmente nefrotóxicos e ototóxicos, associados a fármacos ativos contra a parede celular da bactéria (p. ex., penicilinas ou vancomicina) para alcançar sinergismo bactericida, a escolha do aminoglicosídio deve ser baseada principalmente em testes de sensibilidade in vitro. A alta sensibilidade in vitro dos aminoglicosídios prediz quando baixas doses destes devem ser associadas a um fármaco ativo contra a parede celular. Se a cepa é suscetível a altos níveis de gentamicina e estreptomicina, prefere-se a gentamicina porque níveis no soro podem ser prontamente determinados e a toxicidade é menor. Altos níveis de resistência à gentamicina in vitro não excluem a suscetibilidade dessas cepas de enterococos a altas doses de estreptomicina; nesses casos, deve-se utilizar estreptomicina se essas cepas são suscetíveis a níveis altos da estreptomicina.

Há poucas opções terapêuticas disponíveis para a endocardite por enterococos resistentes a níveis altos de gentamicina e estreptomicina; não existe nenhuma combinação de fármacos/aminoglicosídeos sinérgica com atividade na parede celular na endocardite por essas cepas, mas a combinação de ampicilinas e ceftriaxona ativas parecer ser eficaz e minimizar o risco de nefrotoxicidade. Muitos médicos utilizam ampicilina mais ceftriaxona em vez de ampicilina com gentamicina para a endocardite por Enterococcus faecalis, mesmo para cepas sem resistência aos aminoglicosídeos, porque a eficácia é semelhante e a toxicidade é menor.

A estreptomicina apresenta uso limitado por causa da resistência e da toxicidade. É utilizada para tratar tularemia e peste e, com outros antimicrobianos, para tratar tuberculose. A canamicina ainda pode atuar no tratamento de certos casos de tuberculose resistente a múltiplos fármacos em combinação com outros antibióticos.

Por sua toxicidade, a neomicina é limitada ao uso tópico, em quantidades pequenas. A neomicina está disponível para usos oftálmico, otológico, oral e retal e como irrigante vesical. O uso oral da neomicina como agente tópico contra a microbiota intestinal inclui a preparação intestinal pré-cirúrgica e o tratamento de coma hepático.

Os aminoglicosídios são contraindicados para os pacientes alérgicos.

Com os aminoglicosídeos, pode haver risco para o feto (p. ex., toxicidade auditiva com estreptomicina), mas os benefícios clínicos podem superar o risco. Se um aminoglicosídeo for utilizado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando um aminoglicosídeo, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto.

Os aminoglicosídios passam para o leite materno, mas não são bem absorvidos por via oral. Portanto, são considerados compatíveis com o uso durante o aleitamento.

Todos os aminoglicosídios produzem

• Toxicidade renal (em geral, reversível)

• Toxicidade vestibular e auditiva (em geral, irreversíveis)

• Prolongamento dos efeitos dos bloqueadores neuromusculares

Sinais e sintomas do dano vestibular são vertigem e ataxia.

Fatores de risco associados às toxicidades renal, vestibular e auditiva são

• Doses altas ou frequentes

• Níveis séricos muito altos

• Terapia de longa duração (em particular, > 3 dias)

• Idade avançada

• Doença renal preexistente

• A coadministração de vancomicina, ciclosporina ou anfotericina B, contrastes iodados ou outras nefrotoxinas

• Para toxicidade auditiva, predisposição genética, problemas auditivos preexistentes ou coadministração de diuréticos de alça

Doses elevadas administradas durante um longo período de tempo tipicamente geram mais preocupação com a toxicidade renal, mas mesmo doses baixas dadas por um curto período de tempo podem piorar a função renal.

Pacientes que recebem aminoglicosídios por tempo superior a 2 semanas e aqueles em risco de toxicidade vestibular e auditiva devem ser monitorados por meio de audiogramas seriados. Ao primeiro sinal de toxicidade, o medicamento deve ser suspenso (se possível) ou ter sua dose ajustada.

Os aminoglicosídios podem prolongar o efeito de bloqueio neuromuscular (p. ex., succinilcolina ou fármacos similares ao curare) e piorar a fraqueza em doenças que afetam a transmissão neuromuscular (p. ex., miastenia grave). Isso ocorre em especial com a administração muito rápida ou quando níveis séricos são excessivamente altos. Algumas vezes os efeitos são solucionados mais rapidamente com neostigmina ou cálcio intravenoso. Outros efeitos neurológicos incluem parestesias e neuropatia periférica.

Reações de hipersensibilidade são incomuns, exceto para dermatite de contato por causa de neomicina tópica. Altas doses orais de neomicina podem produzir má absorção.

Como os efeitos tóxicos dependem mais da duração dos níveis terapêuticos do que dos níveis máximos, e como a eficácia farmacológica dependente mais da concentração do que do tempo, evita-se a administração frequente. A dosagem de uma vez/dia IV é preferível à intermitente tradicional para a maioria das indicações. Dose única/dia pode não ser preferível quando utilizada para sinergia Gram-positiva (p. ex., endocardite enterocócica) ou em pacientes gestantes, pacientes com queimaduras significativas (> 20% da área de superfície corporal) ou que apresentam insuficiência renal (depuração da creatinina < 40 mL/minuto). Aminoglicosídeos IV são geralmente infundidos ao longo de 30 a 60 minutos.

Se o paciente está abaixo do peso corporal ideal, deve-se utilizar o peso corporal total (PCT) para calcular as doses. Se o PCT for maior que o PCI, mas inferior a 120% do PCI, a dosagem deve se basear no PCI. Se o PCT for maior que 120% do PCI, deve-se utilizar o peso corporal ajustado (PCA) para calcular as doses:

• PCI em kg (homens): 50 + (2,3 × polegadas acima de 60 polegadas)

• PCI em kg (mulheres): 45,5 + (2,3 × polegadas acima de 60 polegadas)

• PCA em kg: PCI + [0,4 × (PCT – PCI)]

Nos pacientes com função renal normal, a administração uma vez ao dia é

• Gentamicina ou tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg se os pacientes forem graves) a cada 24 horas

• Amicacina: 15 mg/kg a cada 24 horas

Se os pacientes responderem clinicamente à dose de 7 mg/kg de gentamicina ou tobramicina e a função renal continua normal, a dose uma vez ao dia pode ser reduzida para 5 mg/kg após os primeiros dias de terapia.

Os níveis séricos de pico devem ser determinados após a primeira dose em pacientes em estado crítico. Em todos os pacientes, níveis máximos e mínimos são medidos após a 2ª e a 3ª dose (quando a dose diária de aminoglicosídio é dividida) ou quando a duração do tratamento durar > 3 dias, bem como após alteração da posologia. A creatinina sérica é medida a cada 2 a 3 dias e, se estável, não é necessário medir novamente os níveis séricos de aminoglicosídeos. A concentração máxima é o nível alcançado 60 minutos depois de uma injeção intramuscular (IM) ou 30 minutos após o término da infusão IV de 30 minutos. Níveis mínimos são medidos 30 minutos antes da dose seguinte.

Na dosagem de uma vez/dia, são desejáveis níveis de pico no soro de pelo menos 10 vezes a concentração inibitória mínima (CIM). Esse nível de pico desejado é tipicamente de 15 a 20 mcg/mL para a gentamicina (31,35 a 41,80 micromol/L) e a tobramicina (32,08 a 42,78 micromol/L). A dose é ajustada para assegurar os níveis séricos máximos terapêuticos (para facilitar a atividade dependente da concentração) e os níveis mínimos atóxicos. Em pacientes criticamente enfermos, que têm probabilidade de aumentar os volumes de distribuição e que recebem doses iniciais mais altas, os níveis séricos máximos alvo são 16 a 24 mcg/mL para gentamicina (33,44 a 50,16 micromol/L) e tobramicina (34,22 a 51,34 micromol/L) e 56 a 64 mcg/mL (95,65 a 109,31 micromol/L) para amicacina. Para a gentamicina e a tobramicina, os níveis mínimos devem ser < 1 mcg/mL (< 2,09 micromol/L para a gentamicina e < 2,14 micromol/L para a tobramicina) 18 a 24 horas após a primeira dose no caso de dose única/dia, e entre 1 e 2 mcg/mL (entre 2,09 e 4,18 micromol/L para a gentamicina e entre 2,14 e 4,28 micromol/L para a tobramicina) no caso da dosagem intermitente tradicional.

Para pacientes com insuficiência renal na dosagem intermitente tradicional, a dose de ataque é a mesma que para pacientes com função renal normal; em geral, amplia-se o intervalo entre as doses em vez de diminuir a dose. Há diretrizes disponíveis sobre doses de manutenção com base em creatinina sérica ou valores de depuração da creatinina, mas não são muito precisas e medição dos níveis séricos sanguíneos é preferível.

Quando os pacientes estão tomando altas doses de algum betalactâmico junto com um aminoglicosídeo, os altos níveis séricos dos betalactâmicos podem inativar os aminoglicosídeos em amostras de soro in vitro obtidas para determinar os níveis do fármaco, a menos a amostra seja analisada imediatamente ou congelada. Se pacientes com insuficiência renal receberem concomitantemente aminoglicosídeos e altas doses de betalactâmico, a concentração sérica do aminoglicosídeo pode diminuir por que a interação in vivo é prolongada.