Influenza é uma infecção respiratória viral que causa febre, coriza, tosse, cefaleia e mal-estar. Mortalidade é possível durante epidemias, em particular entre pacientes de alto risco (p. ex., aqueles que são institucionalizados, em idades extremas, com insuficiência cardiopulmonar ou em gestação avançada); durante pandemias até mesmo pacientes jovens e saudáveis podem morrer. O diagnóstico é normalmente clínico e depende dos padrões de epidemiologia locais. Tratamento antiviral reduz a duração da doença em cerca de 1 dia e deve ser especificamente considerado para pacientes de alto risco. A vacina contra influenza deve ser administrada anualmente a todos os pacientes elegíveis que não têm contraindicação.
Influenza refere-se à doença causada pelos vírus da influenza, mas o termo é, geralmente, incorretamente utilizado para se referir a doenças semelhantes, provocadas por outros patógenos respiratórios virais. Os vírus da influenza são classificados como tipo A, B e C, por suas nucleoproteínas e proteínas matrizes. A infecção pelo vírus da influenza tipo C não provoca doença típica de influenza e não é discutida aqui.
Antígenos para influenza
A hemaglutinina (H) é uma glicoproteína de superfície do vírus da influenza que lhe permite ligar-se ao ácido siálico celular e fundir-se com a membrana celular do hospedeiro. A neuraminidase (NA), outra glicoproteína de superfície, remove enzimaticamente o ácido siálico, promovendo a liberação viral da célula hospedeira infectada. Há 18 tipos H e 11 tipos NA, resultando em 198 combinações possíveis, mas apenas algumas são patogênicas para os seres humanos.
Desvio antigênico refere-se a mutações relativamente menores e progressivas de combinações preexistentes dos antígenos H e NA, resultando no frequente aparecimento de novas cepas virais. Essas novas cepas podem causar epidemias sazonais por causa da diminuição da proteção pelos anticorpos gerados por cepas prévias.
Variação antigênica refere-se ao surgimento relativamente raro de novas combinações dos antígenos H e/ou NA, resultante do rearranjo das subunidades do genoma viral. Pandemias podem resultar do deslocamento antigênico porque os anticorpos contra outras cepas (resultante de vacinação ou infecção natural) oferecem pouca ou nenhuma proteção contra a nova cepa.
Epidemiologia da influenza
Influenza produz uma doença esporádica, difundida anualmente durante o outono e o inverno em locais de climas temperados (epidemia sazonal).
Epidemias sazonais são causadas pelos vírus da influenza A e B; desde 1968, a maioria das epidemias sazonais de influenza foi causada pelo H3N2 (um vírus da influenza tipo A). Os vírus da influenza B podem causar doenças leves, mas geralmente provocam epidemias, como vírus circulante predominante quanto junto com a influenza A.
A maioria das epidemias por influenza seja causada por um sorotipo predominante, mas os vírus da influenza podem aparecer de forma sequencial em um local, ou podem aparecer simultaneamente, com predomínio de um vírus em um local e de outro vírus em outro lugar.
Um relatório semanal de vigilância da influenza sazonal nos Estados Unidos está disponível no FluView do Centers for Disease Control and Prevention.
As pandemias são muito menos comuns. Houve 6 grandes pandemias de influenza, tipicamente denominadas de acordo com o local de origem presumido:
1889: gripe russa (H2N2)
1900: antiga gripe de Hong Kong (H3N8)
1918: gripe espanhola (H1N1)
1957: gripe asiática (H2N2)
1968: gripe de Hong Kong (H3N2)
2009: gripe suína (influenza A [H1N1]pdm09)
Em 2009–2010, ocorreu uma pandemia de gripe H1N1 — o vírus se espalhou para > 70 países e em todo o território dos Estados Unidos (1). A maior parte das mortes ocorreu no México. O vírus foi inicialmente chamado vírus da gripe suína, mas é uma combinação de vírus da gripe suína, aviária e humana. A infecção não é adquirida pela ingestão de carne de porco e, muito raramente, é adquirida pelo contato com porcos infectados. Posteriormente, o nome do vírus foi padronizado para influenza A (H1N1)pdm09 a fim de denotar a pandemia e distinguir o vírus das cepas sazonais H1N1 e da cepa H1N1 pandêmica 1918. Desde 2009, a influenza A (H1N1)pdm09 circula como influenza sazonal.
Vírus da influenza podem se disseminar por
Gotículas transportadas pelo ar
Contato interpessoal
Contato com itens contaminados
A transmissão pelo ar parece ser o mecanismo mais importante.
Grupos de alto risco
Alguns pacientes apresentam maior risco de complicações da influenza:
Crianças < 5 anos; crianças < 2 anos têm risco particularmente alto
Adultos > 65 anos
Pacientes com distúrbios médicos crônicos (p. ex., doença cardiopulmonar subjacente, diabetes mellitus, insuficiência renal ou hepática, hemoglobinopatias, imunodeficiência)
Mulheres no 2º ou 3º trimestre de gestação
Pacientes com doenças que prejudicam a manipulação das secreções respiratórias (p. ex., disfunção cognitiva, distúrbios neuromusculares, queda, convulsões)
Pacientes com ≤ 18 anos de idade tomando ácido acetilsalicílico (por causa do risco da síndrome de Reye)
A morbidade e a mortalidade entre esses pacientes podem ser decorrentes de exacerbação de doença subjacente, síndrome do desconforto respiratório aguda, pneumonia primária por influenza ou pneumonia bacteriana secundária.
Referência sobre epidemiologia
1. Sullivan SJ, Jacobson RM, Dowdle WR, Poland GA: 2009 H1N1 influenza. Mayo Clin Proc. 2010;85(1):64-76. doi:10.4065/mcp.2009.0588
Sinais e sintomas de influenza
O período de incubação da influenza varia de 1 a 4 dias, com uma média de 48 horas. Em casos leves, muitos sintomas são semelhantes a um resfriado comum (p. ex., dor de garganta, rinorreia); conjuntivites leves também podem ocorrer.
Influenza típica em adultos é caracterizada pelo início súbito com calafrios, febre, prostração, tosse e dores generalizadas (especialmente nas costas e nas pernas). A cefaleia é proeminente, com frequência com fotofobia e dor retrobulbar. Sintomas respiratórios podem ser leves no início, com dor de garganta, queimação retroesternal, tosse não produtiva e, algumas vezes, coriza. Em seguida, doença do trato respiratório inferior se torna dominante; a tosse pode ser persistente, irritativa e produtiva.
Pode haver sinais e sintomas gastrointestinais, aparentemente mais comuns com a cepa H1N1 da pandemia de 2009 (1). Crianças podem ter náuseas e vômitos proeminentes ou dor abdominal, assim como apresentar síndrome semelhante à sepse.
Depois de 2 a 3 dias, os sintomas agudos cedem rapidamente, embora a febre possa durar até 5 dias. Tosse, fraqueza, sudorese e fadiga podem persistir durante vários dias ou, ocasionalmente, durante semanas.
Complicações
Pneumonia é sugerida por piora da tosse, hemoptoicos, dispneia e estertores. Pneumonia bacteriana secundária é sugerida por persistência ou recorrência de febre e tosse, após a doença primária parecer ter sido resolvida.
Encefalite, miocardite e mioglobinúria, algumas vezes com insuficiência renal, ocorrem de forma ocasional depois da infecção por influenza A ou B. A síndrome de Reye — caracterizada por encefalopatia, esteatose hepática, elevação das enzimas hepáticas e dos níveis de amônia, ou ambos, hipoglicemia e hiperlipidemia — costuma ocorrer durante as epidemias de influenza B, particularmente entre as crianças que tomaram ácido acetilsalicílico.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Cao B, Li XW, Mao Y, et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. N Engl J Med. 2009;361(26):2507-2517. doi:10.1056/NEJMoa0906612
Diagnóstico da influenza
História e exame físico
Às vezes, testes rápidos de antígeno ou testes de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR)
Oximetria do pulso e radiografia do tórax em pacientes com sintomas respiratórios graves
O diagnóstico da influenza geralmente é clínico para pacientes com uma síndrome típica quando se sabe que a influenza está presente na comunidade.
Embora muitos testes moleculares diagnósticos rápidos e testes de detecção de antígeno estejam disponíveis e a maioria tenha boa especificidade, suas sensibilidades variam amplamente e, em geral, pouco contribuem para o tratamento dos pacientes. (Ver Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Overview of Influenza Testing Methods). Os testes diagnósticos devem ser feitos quando os resultados alterarem as decisões clínicas.
Testes de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (PCR-TR) são sensíveis e específicos e podem diferenciar os tipos e subtipos da influenza. Se esse teste estiver rapidamente disponível, pode-se utilizar os resultados para determinar o tratamento antiviral apropriado; também deve ser feito quando houver suspeita de influenza em pacientes hospitalizados, porque o tratamento antiviral costuma ser indicado (1). Além disso, esses testes podem prevenir o uso desnecessário de antibacterianos, e a identificação do vírus da influenza específico pode ser importante para o controle da infecção. Esses testes também ajudam a determinar se os surtos de doença respiratória são decorrentes da influenza.
A cultura de swabs ou aspirados nasofaríngeos demora vários dias e não é útil para as decisões de conduta para com o paciente.
Pacientes com sinais e sintomas do trato respiratório inferior (como dispneia, hipóxia ou estertores no exame pulmonar) devem fazer oximetria de pulso para detectar hipoxemia e radiografia de tórax para detectar pneumonia. Pneumonia primária por influenza aparece tipicamente como infiltrado intersticial difuso ou como síndrome da angústia respiratória aguda. A pneumonia bacteriana secundária é provavelmente lobar ou segmentar.
Referência sobre diagnóstico
1. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza [published correction appears in Clin Infect Dis. 2019 May 2;68(10):1790]. Clin Infect Dis. 2019;68(6):e1-e47. doi:10.1093/cid/ciy866
Tratamento da influenza
Tratamento sintomático
Às vezes, medicamentos antivirais
O tratamento da maioria dos pacientes com influenza é sintomático; é feito com repouso, hidratação e antitérmicos conforme necessário, mas evita-se o ácido acetilsalicílico para os pacientes com ≤ 18 anos de idade (devido ao risco de síndrome de Reye). Infecções bacterianas complicadas requerem antibióticos apropriados.
Medicamentos para influenza
Medicamentos antivirais diminuem ligeiramente a duração da febre, a gravidade dos sintomas e o tempo para retornar às atividades normais quando administradas dentro de 1 a 2 dias após o início dos sintomas. Em geral, recomenda-se o tratamento com antivirais para os pacientes gravemente enfermos e pacientes de alto risco (incluindo todos os pacientes hospitalizados) com sintomas gripais; essa recomendação baseia-se em dados que sugerem que o tratamento precoce pode evitar complicações nesses pacientes.
Os medicamentos para influenza incluem o seguinte (ver CDC: Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians):
Oseltamivir, zanamivir e peramivir (inibidores de neuraminidase)
Baloxavir marboxil (inibidor da endonuclease)
Os inibidores de neuraminidase interferem na liberação do vírus influenza de células infectadas e, assim, detêm a disseminação da infecção.
O baloxavir marboxil, um inibidor da endonuclease, interfere na replicação viral bloqueando a transcrição do RNA viral. É ativo contra influenza A e B e pode ser uma nova opção terapêutica importante caso ocorra resistência aos inibidores da neuraminidase.
Administrar zanamivir por inalação; pode ser utilizado em adultos e crianças com ≥ 7 anos de idade. Zanamivir algumas vezes causa broncospasmo e não deve ser administrado a pacientes com doenças das vias respiratórias reativas; algumas pessoas não podem utilizar o inalador.
Oseltamivir é administrado aos pacientes > 12 anos; doses mais baixas podem ser utilizadas em crianças tão jovens quanto 2 semanas de idade. Oseltamivir pode produzir náuseas e vômitos ocasionais. Em crianças, o oseltamivir pode diminuir a incidência de otite média; entretanto, nenhum outro dado indica que o tratamento da influenza previna complicações.
Peramivir é administrado IV em dose única e pode ser utilizado em pacientes > 6 meses que não toleram medicamentos orais ou inalatórias. Estudos sobre seu uso contra a influenza B são limitados.
Baloxavir marboxil é administrado como uma dose oral única para pacientes ≥ 5 anos com influenza não complicada que foram sintomáticos por ≤ 48 horas e que de outra forma são saudáveis ou em alto risco de desenvolver complicações (1, 2).
Adamantanos (amantadina e rimantadina) foram previamente utilizados; no entanto, mais de 99% dos vírus circulantes atuais e de circulação recente da influenza são resistentes aos adamantanos, portanto, essas substâncias não são recomendadas atualmente. Adamantanos inibem o canal do íon M2 e a perda de invólucro viral. São eficazes apenas contra o vírus influenza tipo A (o vírus influenza B não tem a proteína M2).
Referências sobre tratamento
1. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al: Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 379:913-923, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1716197
2. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al: Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 20(10):1204-1214, 2020. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32526195.
Prognóstico para influenza
A maioria dos pacientes se recupera inteiramente, embora a recuperação completa costume levar 1 ou 2 semanas. Entretanto, a influenza e a pneumonia relacionada com a influenza são causas importantes de morbidade e mortalidade em pacientes de alto risco. O tratamento antiviral imediato desses pacientes parece pode reduzir a incidência de doença respiratória baixa e de hospitalização. Terapia antibacteriana apropriada diminui a taxa de mortalidade de pneumonia bacteriana secundária.
Em geral, a letalidade dos casos é baixa (p. ex., < 1%), mas como a incidência da doença é alta, o número total de mortes pode ser significativo. O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estima que nos Estados Unidos de 2010 a 2023, as hospitalizações resultantes da influenza sazonal variaram de 100.000 a 710.000 por ano e as mortes variaram de 4.900 a 51.000 por ano (1). As taxas de hospitalização e morte são mais altas em pacientes > 65 anos de idade. Durante as epidemias típicas de influenza sazonal, estima-se que cerca de 80% das mortes ocorram em pacientes > 65 anos; no entanto, estima-se que 80% das mortes relacionadas com o H1N1 ocorreram em pessoas < 65 anos durante os primeiros 12 meses da pandemia de H1N1 de 2009. (2, 3).
Referências sobre prognóstico
1. CDC: Disease Burden of Flu. Acessado em abril de 2024.
2. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al: Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: A modelling study. Lancet Infect Dis12 (9):687–695, 2012. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70121-4
3. CDC:2009 H1N1 Pandemic (H1N1pdm09 virus). Acessado em abril de 2024.
Prevenção da influenza
Infecções por influenza podem ser amplamente prevenidas por meio de
Vacinação anual
Algumas vezes, quimioprofilaxia (isto é, com agentes antivirais)
Vacinas contra influenza
Para uma discussão detalhada das vacinas contra influenza, ver Vacina contra influenza. A vacinação é indicada para todos os pacientes elegíveis, mas é especialmente importante para pacientes de alto risco e profissionais de saúde.
De acordo com as recomendações da Organização Mundial da Saúde e the Centers for Disease Control and Prevention, as vacinas contra influenza são modificadas todos os anos para incluir as cepas mais prevalentes (em geral, 2 cepas da influenza A e 1 ou 2 cepas da influenza B). Às vezes, vacinas ligeiramente diferentes são utilizadas no hemisfério norte e sul.
As atuais vacinas contra a influenza disponíveis comercialmente protegem contra o H3N2 sazonal, a influenza A por H1N1 pandêmica e a influenza B. Uma lista completa das vacinas contra influenza para a temporada atual está disponível em Centers for Disease Control and Prevention.
Uma vacina contra a influenza aviária H5N1 foi aprovada para pessoas > 18 anos com alto risco de exposição ao H5N1, mas só está disponível nos serviços da saúde pública. Não há vacinas atualmente disponíveis para os outros vírus da gripe aviária raramente associados com doenças em seres humanos (H7N7, H9N2, H7N3 e H7N9).
Antivirais
Embora a vacinação seja o método preferido de prevenção, medicamentos antivirais também são eficazes.
A profilaxia pré-exposição com antivirais pode ser considerada para os pacientes durante uma epidemia
Que foram vacinados somente nas 2 semanas anteriores
Aos quais a vacinação é contraindicada
Que sejam imunocomprometidos e que possam não responder à vacinação
Os medicamentos antivirais não prejudicam o desenvolvimento da imunidade da vacina inativada. Podem ser suspensas 2 semanas após a vacinação. Se a vacina não puder ser administrada, os medicamentos antivirais são mantidos durante a epidemia.
Tipicamente, há indicação de profilaxia pós-exposição com antivirais para pessoas potencialmente expostas quando ocorreram agrupamentos de casos em um ambiente fechado (p. ex., casa de repouso ou unidade hospitalar). Também é possível administrar esses medicamentos para os contatos domiciliares ou outras pessoas expostas com alto risco de apresentar complicações da influenza. Os padrões de resistência podem afetar a escolha do medicamento.
Pontos-chave
Desvios antigênicos menores nos antígenos H e/ou NA produzem cepas que causam epidemias sazonais; desvios antigênicos raros resultando em novas combinações dos antígenos H e NA podem causar uma pandemia com mortalidade significativa.
A própria influenza pode causar pneumonia, ou os pacientes com influenza podem evoluir para pneumonia bacteriana como infecção secundária.
O diagnóstico costuma ser clínico, mas os ensaios de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (PCR-TR) sensíveis e específicos podem diferenciar os tipos e os subtipos da influenza e, assim, ajudar a escolher a terapia antiviral e determinar se os surtos da doença respiratória ocorrem por causa da influenza.
Tratar a maioria dos pacientes de acordo com os sintomas.
Antivirais administrados precocemente podem diminuir ligeiramente a duração e gravidade dos sintomas, mas normalmente só são utilizados em pacientes de alto risco; diferentes tipos e subtipos da influenza são resistentes a diferentes medicamentos.
A vacinação é indicada para todos os pacientes elegíveis; antivirais podem ser utilizados para prevenção em pacientes imunocomprometidos (que podem não responder à vacinação) e pacientes com contraindicações à vacinação.
