A osteoartrite é uma artropatia crônica caracterizada pela ruptura e potencial perda da cartilagem articular, juntamente a outras alterações articulares, como hipertrofia óssea (formação de osteófito periarticular e esclerose). Os sintomas incluem o desenvolvimento gradual da dor, a qual é agravada por atividade ou estimulada por ela, rigidez que dura < 30 minutos ao acordar e após inatividade e edema articular ocasional. O diagnóstico é confirmado por radiografia. O tratamento inclui proteção articular, reabilitação com fortalecimento muscular e medicamentos para reduzir a dor.
A osteoartrite, a doença articular mais comumente encontrada, com frequência apresenta sintomas entre 40 e 60 anos de idade, sendo quase universal (embora nem sempre sintomática) por volta dos 80 anos de idade. Somente metade dos indivíduos com mudanças patológicas de osteoartrose tem sintomas (1). Abaixo dos 40 anos de idade, a maioria dos casos de osteoartrose de grandes articulações ocorre nos homens e costuma resultar de trauma ou variação anatômica (p. ex., displasia do quadril). A idade predominante nas mulheres encontra-se entre 40 e 70 anos, após a qual os homens são igualmente afetados (2).
Referências
1. Hannan MT, Felson DT, Pincus T. Analysis of the discordance between radiographic changes and knee pain in osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 2000;27(6):1513-1517.
2. Allen KD, Thoma LM, Golightly YM. Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(2):184-195. doi:10.1016/j.joca.2021.04.020
Classificação da osteoartrite
A OA é classificada como primária (idiopática) ou secundária a algumas causas conhecidas.
Osteoartrite primária pode ser localizada em articulações específicas (p. ex., mãos, joelho, quadril). Se a osteoartrose primária envolver múltiplas articulações, ela é classificada como osteoartrite generalizada.
A osteoartrose secundária resulta de doenças que alteram o microambiente da cartilagem ou estrutura articular. Essas doenças são trauma significante, anormalidades articulares congênitas, defeitos metabólicos (p. ex., hemocromatose, doença de Wilson), infecções (que causam artrite pós-infecciosa), doenças neuropáticas e distúrbios que alteram estrutura e função normais da cartilagem hialina (p. ex., artrite reumatoide, artrite psoriática e doença de deposição de cristais de cálcio).
Fisiopatologia da osteoartrite
As articulações normais sofrem pouca fricção com o movimento e não se desgastam com uso típico, uso excessivo ou traumas. A cartilagem hialina é avascular, aneural e alinfática. Ela é composta de 95% de água e matriz da cartilagem extracelular, e somente 5% de condrócitos. Os condrócitos têm o ciclo celular mais longo do corpo (similar às células musculares e do sistema nervoso central). Saúde e função da cartilagem dependem da compressão, descarga de peso e do uso (isto é, a compressão bombeia líquido da cartilagem para espaço articular, capilares e vênulas, enquanto libera a cartilagem para reexpandir, hiperidratar e absorver os eletrólitos e nutrientes necessários).
O gatilho da osteoartrose é mais frequentemente desconhecido, mas às vezes a osteoartrose começa com uma mecânica anormal decorrente de uma lesão (p. ex., lesão do menisco), transmissão de mediadores inflamatórios da sinóvia para a cartilagem ou defeitos no metabolismo da cartilagem. A obesidade desencadeia alguns desses defeitos no metabolismo da cartilagem, levando a danos na matriz cartilaginosa e remodelação do osso subcondral mediada por adipocinas, como leptina e adipsina, e composta por fatores mecânicos decorrentes do excesso de peso. A lesão tecidual estimula os condrócitos a uma tentativa de reparação, o que aumenta a produção de proteoglicanos e colágeno. No entanto, os reforços para a reparação também estimulam a produção de enzimas que degradam a cartilagem, bem como as citocinas inflamatórias, que normalmente estão presentes em pequenas quantidades. Os mediadores inflamatórios desencadeiam um ciclo inflamatório que posteriormente estimula condrócitos e células da membrana sinovial a finalmente “romperem” a cartilagem. Os condrócitos sofrem morte celular programada (apoptose). Uma vez que a cartilagem é destruída, o osso exposto torna-se queimado e esclerótico.
Todos os tecidos articulares e alguns periarticulares podem estar comprometidos na osteoartrose. O osso subcondral enrijece, depois sofre um infarto e desenvolve cistos subcondrais. As tentativas de reparação óssea produzem esclerose subcondral e osteófitos nas margens articulares. Os osteófitos parecem se desenvolver na tentativa de estabilizar a articulação. A cartilagem pode inicialmente se tornar hipertrófica, mas então se deteriora. A sinóvia se inflama levemente, torna-se espessada e produz líquido sinovial com menos viscosidade e maior volume. Tendões e ligamentos periarticulares se estressam, resultando em contraturas e tendinites. À medida que a articulação diminui mobilidade, os músculos circundantes enfraquecem e dão menos suporte. Os meniscos do joelho, que são inervados, fissuram e podem se fragmentar e contribuir para a dor.
A osteoartrose da coluna pode, em nível discal, produzir espessamento e proliferação acentuada dos ligamentos longitudinais posteriores, que são posteriores ao corpo vertebral, mas anteriores à medula espinal. O resultado pode ser barras transversas que se ancoram na medula espinal anterior. A hipertrofia e hiperplasia dos ligamentos amarelos, posteriores a medula óssea, frequentemente comprimem o canal posterior, causando estenose espinal lombar. Por outro lado, as raízes nervosas posteriores e anteriores, gânglios e nervos comuns da medula estão relativamente bem protegidos no forame intervertebral, onde ocupam somente 25% do espaço bem protegido e disponível.
Sinais e sintomas da osteoartrite
O início da osteoartrite quase sempre é gradual, geralmente começando com uma ou poucas articulações.
Dor é o sintoma mais precoce da osteoartrose, sendo algumas vezes descrita como dor profunda. A dor piora normalmente ao pegar peso e alivia com repouso, mas pode acabar tornando-se constante.
A rigidez vem após se levantar e com inatividade, mas dura < 30 minutos e diminui com movimento. À medida que a osteoartrose progride, a movimentação articular torna-se mais restrita; sensibilidade, crepitação ou sensação de atrito aparecem. Nas articulações maiores, particularmente nos joelhos, derrames articulares são comuns. O líquido sinovial é geralmente não inflamatório (i.e., ≤ 2.000 leucócitos/mcL).
Contraturas em flexão podem se desenvolver. A sinovite aguda ou grave é rara.
Com permissão do editor. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
A sensibilidade na apalpação e dor com movimento passivo são sinais relativamente tardios. O espasmo muscular e contratura somam-se à dor. Bloqueio mecânico por corpos frouxos intra-articulares ou meniscos deslocados ou rompidos pode ocorrer e causar bloqueio ou travamento. Também pode se desenvolver deformidade e subluxações.
A osteoartrose é esporadicamente progressiva, mas ocasionalmente e de forma imprevisível para seu curso ou regride.
As articulações mais frequentemente afetadas pela osteoartrite incluem:
Articulações IFD e articulações interfalângicas proximais (IFP) (produzindo nódulos de Heberden e Bouchard, respectivamente)
Articulação carpometacarpiana do polegar (a articulação mais dolorosa da mão)
Discos intervertebrais e articulações zigapofisárias nas vértebras cervicais e lombares
Primeira articulação metatarsofalângica
Quadril
Joelho
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A osteoartrose das colunas cervical e lombar pode levar à mielopatia ou radiculopatia. Entretanto, os sinais clínicos de mielopatia são geralmente leves. A estenose espinal lombar pode causar dor lombar ou nas pernas que piora ao andar (claudicação neurogênica, às vezes chamada pseudoclaudicação) ou com a extensão das costas. A radiculopatia pode ser proeminente, mas é menos comum, pois as raízes nervosas e os gânglios são bem protegidos. Insuficiência das artérias vertebrais, infarto da medula espinal e disfalgia devido à compressão esofágica por osteófitos cervicais podem ocorrer ocasionalmente. Sinais e sintomas causados pela osteoartrose geralmente também podem derivar de osso subcondral, estruturas ligamentares, sinóvia, bursa periarticular, cápsulas, músculos, tendões, discos e periósteo, todos os quais são sensíveis à dor. A pressão venosa pode aumentar dentro da medula óssea subcondral e causar dor (algumas vezes denominada “angina óssea”).
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A osteoartrose do quadril causa perda gradual da amplitude de movimentos e é mais frequentemente sintomática durante atividades que envolvam descarga de peso ou rotação completa (p. ex., ao colocar meias ou entrar em veículos). A dor pode ser sentida na região inguinal ou trocantérica, ou referida na coxa e no joelho.
A osteoartrose do joelho causa perda da cartilagem (perda medial ocorre na maioria dos casos). Os ligamentos tornam-se frouxos e a articulação fica menos estável, com dor local proveniente de ligamentos e tendões.
Osteoartrite da mão causa estreitamento do espaço articular acompanhado de dor, rigidez e limitações funcionais. Sinovite pode ser observada. A osteoartrite das mãos afeta principalmente as articulações IFD, articulações IFP e as articulações carpometacarpais do polegar. A 2ª e a 3ª articulações metacarpofalângicas são menos comumente envolvidas, mas os punhos são relativamente poupados. A osteoartrite nodal é caracterizada por linfonodos de Heberden e Bouchard. A osteoartrite erosiva é caracterizada por lesões erosivas graves observadas na radiografia. Atualmente, não se sabe se a osteoartrite erosiva é uma variante da osteoartrite da mão ou se representa uma entidade distinta, como doença microcristalina (p. ex., artrite por pirofosfato de cálcio).
Diagnóstico da osteoartrite
Radiografias
Com permissão do editor. From Myers S: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
OA deve ser suspeitada em pacientes com evolução gradual de sinais e sintomas, particularmente em adultos idosos. Se houver suspeita de osteoartrose, radiografias simples devem ser obtidas da maioria das articulações sintomáticas. Radiografias geralmente revelam osteófitos marginais, estreitamento do espaço articular, aumento da densidade do osso subcondral, formação cística subcondral, remodelamento ósseo e algumas vezes derrames articulares. Radiografias dos joelhos com incidência de Merchant e suporte de peso na posição ortostática (incidência tangencial com o joelho flexionado a 30º) são mais sensíveis para detectar estreitamento do espaço articular. É comum haver uma discrepância entre a gravidade dos sintomas e a gravidade das alterações nos exames de imagem (1).
Imagem fornecida por Roy Altman, MD.
Estudos laboratoriais são normais na osteoartrite, mas, às vezes, podem ser necessários para descartar outras doenças ou para diagnosticar uma doença subjacente que causa osteoartrite secundária. Se a osteoartrose causar derrame articular, a análise do líquido sinovial pode, algumas vezes, diferenciar da artrite inflamatória; na osteoartrose, o líquido sinovial é geralmente claro, viscoso e tem ≤ 2.000 leucócitos/mcL.
A osteoartrite com envolvimento significativo fora das articulações usuais (por exemplo, articulação metacarpofalângica [MCP], tornozelo) sugere osteoartrite secundária; uma avaliação adicional pode ser necessária para determinar o distúrbio primário subjacente (por exemplo, distúrbios endócrinos, metabólicos, neoplásicos ou biomecânicos).
Referência sobre diagnóstico
1. Bijsterbosch J, Watt I, Meulenbelt I, et al: Clinical and radiographic disease course of hand osteoarthritis and determinants of outcome after 6 years. Ann Rheum Dis 70(1):68-73, 2011. doi:10.1136/ard.2010.133017
Tratamento da osteoartrite
Terapia não farmacológica (p. ex., educação, perda ponderal apropriada, medidas de reabilitação e de suporte)
Terapia farmacológica
Os objetivos do tratamento da osteoartrose são aliviar a dor, manter a flexibilidade articular e otimizar a função. O tratamento primário inclui fisioterapia, com programas de reabilitação, dispositivos de suporte, exercícios de fortalecimento, flexibilidade, resistência, educação do paciente e modificações nas atividades da vida diária. Terapias adjuvantes incluem tratamento medicamentoso e cirurgia. (Ver também o artigo 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee para tratamento não farmacológico da osteoartrite de quadril e joelho.)
Medidas físicas
Perda ponderal moderada em pacientes com excesso de peso muitas vezes reduz a dor e pode até mesmo reduzir a progressão da osteoartrose no joelho (1). As técnicas de reabilitação devem ser iniciadas antes que a incapacidade se desenvolva.
Os exercícios (amplitude de movimentos, isométricos, isotônicos, isocinéticos, posturais e de fortalecimento — ver Fisioterapia) mantêm a amplitude de movimentos além de aumentar a capacidade de tendões e músculos em absorver estresse durante o movimento articular. O exercício pode desacelerar a progressão da doença e melhorar os sintomas articulares, a mobilidade e a qualidade de vida em pacientes com osteoartrite do joelho e/ou quadril (2, 3). Embora não haja evidências suficientes para recomendar um regime de exercícios específico em detrimento de outro, os exercícios aquáticos são particularmente úteis para pacientes com dor mais intensa e limitações funcionais que podem se beneficiar de exercícios de menor impacto. Os exercícios de alongamento devem ser realizados diariamente.
A imobilização por qualquer período prolongado de tempo pode levar a contraturas e piorar o curso clínico. No entanto, poucos minutos de repouso (a cada 4 a 6 horas durante o dia) são aceitáveis se equilibrados com a prática de exercícios e uso.
A modificação das atividades da vida diária pode ajudar. Por exemplo, um paciente com osteoartrose de coluna lombar, joelho ou quadril deve evitar poltronas muito profundas e reclináveis, pois a postura é ruim e levantar-se é mais difícil. O uso regular de travesseiros sob os joelhos estimula as contraturas e deve ser evitado. Contudo, travesseiros colocados entre os joelhos muitas vezes podem ajudar a aliviar a dor lombar radicular. Os pacientes devem sentar em poltronas com encosto reto, sem reclinar, dormir em colchões firmes (talvez em um suporte duro), utilizar o banco do carro inclinado para frente e desenhado para maior conforto, fazer exercícios posturais, utilizar sapatos e tênis adequados e continuar com a atividade física.
Na osteoartrose de coluna, joelho ou articulação carpometacarpiana do polegar, vários suportes podem aliviar a dor e aumentar a função; mas, para preservar a flexibilidade, eles devem estar acompanhados de um programa específico de exercícios. Para a osteoartrite medial do joelho, as órteses projetadas para reduzir a carga do joelho são preferíveis a palmilhas laterais em cunha, que levaram a desfechos duvidosos (4).
Terapia farmacológica
A terapia medicamentosa é adjunta ao programa físico.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são a base da terapia farmacológica para osteoartrite. Os medicamentos tópicos são preferidos como terapia inicial para as articulações do joelho e das mãos (i.e., articulações superficiais), dada a sua possível eficácia e exposição sistêmica limitada, minimizando assim o risco de efeitos adversos ao medicamento (5). AINEs orais, incluindo inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) (coxibes), podem ser considerados se os pacientes têm dor refratária ou sinais de inflamação (p. ex., eritema, calor); eles devem ser utilizados pelo menor tempo possível, dado o risco de potenciais efeitos adversos gastrointestinais, cardiovasculares e renais. Deve-se considerar a proteção gástrica ao utilizar AINEs em idosos.
Capsaicina tópica pode ser útil para aliviar a dor nas articulações superficiais (p. ex., joelhos e mãos) interrompendo a transmissão da dor (6). Entretanto, é utilizada principalmente para osteoartrite do joelho em vez de para a mão por causa da falta de evidências diretas de osteoartrite da mão e pelo maior risco de contaminação dos olhos (quando aplicada nas mãos).
A duloxetina, um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina, pode reduzir discretamente a dor causada pela osteoartrose (7). Ele pode ser utilizado para pacientes que não responderam adequadamente aos AINEs ou têm contraindicações que impedem seu uso.
Paracetamol pode ser tentado em pacientes sem doença hepática ou ingestão considerável de álcool que não toleram outras terapias. Seu uso, no entanto, deve ser limitado com base em evidências sugerindo efeitos negligenciáveis na dor (8).
Corticoides de depósito intra-articular podem proporcionar alívio da dor a curto prazo em alguns pacientes (9); no entanto, um forte efeito placebo foi demonstrado em ensaios clínicos. Injeções intra-articulares de corticoides administradas com frequência aumentam o risco de perda de cartilagem (10). Em geral, corticoides sistêmicos não são utilizados no tratamento da osteoartrite, embora alguns pacientes relatem diminuição da dor ao tomar corticoides por outras razões.
Analgésicos mais potentes, como tramadol ou raramente outros opioides, têm poucos benefícios no tratamento de doenças não cancerosas e alto risco de efeitos adversos (11); assim, seu uso deve ser evitado.
Cirurgia
Laminectomia, osteotomia e artroplastia total devem ser consideradas se as abordagens não cirúrgicas falharem.
Outras terapias adjuvantes e experimentais
Várias medidas adjuvantes estão disponíveis para o tratamento da osteoartrite, mas seu uso de rotina não é recomendado devido a evidências limitadas de sua eficácia. No entanto, alguns podem ser razoavelmente tentados, particularmente para pacientes com sintomas refratários, após consideração de outros fatores, como preferências pessoais, potenciais danos e custo.
Algumas terapias que podem reduzir a dor incluem massagem, compressas quentes e acupuntura.
Formulações de ácido hialurônico intra-articular têm sido utilizadas para tratar osteoartrite do joelho refratária a outras medidas. Entretanto, a eficácia dessas formulações em pacientes com osteoartrite do joelho é limitada e pode não ser clinicamente significativa (12); portanto, não são recomendados, a menos que todas as outras opções não tenham proporcionado benefício. Formulações com ácido hialurônico não são recomendadas na osteoartrite de quadril ou de ombro (13). Em alguns pacientes, a injeção local pode causar uma sinovite inflamatória aguda grave. Estudos randomizados mostraram um forte efeito placebo de qualquer injeção intra-articular para o tratamento da osteoartrite (14). Essas injeções não têm efeito modificador da doença.
Injeções intra-articulares de plasma rico em plaquetas não são recomendadas rotineiramente, dada a falta de evidências de eficácia em comparação com injeções intra-articulares de ácido hialurônico, corticoides ou salinas (15).
O sulfato de glicosamina, 1.500 mg por via oral uma vez ao dia, tem sido sugerido para aliviar a dor e diminuir a deteriorização articular; o sulfato de condroitina, 1.200 mg, uma vez ao dia também sido sugerido para alívio da dor. Estudos até o momento mostraram eficácia variável em termos de alívio da dor, com início tardio do alívio da dor e nenhum efeito forte sobre a preservação da cartilagem (16, 17). O uso de outros suplementos nutricionais, como curcumina (açafrão) e Boswellia serrata, não é recomendado rotineiramente porque faltam evidências sólidas do benefício (18). Contudo, é razoável tentar esses suplementos caso os pacientes tenham interesse e consigam obter alívio da dor. Flavocoxida, um composto derivado de plantas, não deve ser utilizado porque foi relatada lesão hepática grave (19).
Estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) não é recomendada para osteoartrite do joelho com base em estudos randomizados que sugerem falta de benefício (20).
Ainda não está claro se o uso de adesivos tópicos de lidocaína a 5% alivia a dor.
Terapias experimentais que podem preservar a cartilagem e permitir o enxerto de condrócitos estão sendo estudadas. Alega-se que o tratamento com células-tronco mesenquimais para o reparo da cartilagem produz desfechos positivos, especialmente na osteoartrose de joelho (21); contudo, essa abordagem ainda é considerada experimental, e há poucas evidências apoiando seu uso na prática clínica (22). Anticorpos monoclonais contra o fator de crescimento nervoso estão sendo testados para dor crônica decorrente de osteoartrose. Entretanto, vários estudos que resultaram em osteoartrite e osteonecrose aceleradas limitaram o desenvolvimento desses agentes (23).
Referências sobre o tratamento
1. Messier SP, Resnik AE, Beavers DP, et al: Intentional weight loss in overweight and obese patients with knee osteoarthritis: Is more better?. Arthritis Care Res (Hoboken) 70(11):1569-1575, 2018. doi:10.1002/acr.23608
2. Juhl C, Christensen R, Roos EM, et al: Impact of exercise type and dose on pain and disability in knee osteoarthritis: a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheumatol 66(3):622-636, 2014. doi:10.1002/art.38290
3. Lo GH, Vinod S, Richard MJ, et al: Association Between Walking for Exercise and Symptomatic and Structural Progression in Individuals With Knee Osteoarthritis: Data From the Osteoarthritis Initiative Cohort. Arthritis Rheumatol. 2022;74(10):1660-1667. doi:10.1002/art.42241
4. Parkes MJ, Maricar N, Lunt M, et al: Lateral wedge insoles as a conservative treatment for pain in patients with medial knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 310(7):722–730, 2013. doi:10.1001/jama.2013.243229
5. Derry S, Conaghan P, Da Silva JA, et al: Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 4(4):CD007400, 2016. Publicado em 22 de abril de 2016. doi:10.1002/14651858.CD007400.pub3
6. De Silva V, El-Metwally A, Ernst E, Lewith G, Macfarlane GJ; Arthritis Research UK Working Group on Complementary and Alternative Medicines: Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology (Oxford) 50(5):911-920, 2011. doi:10.1093/rheumatology/keq379
7. Wang ZY, Shi SY, Li SJ, et al: Efficacy and safety of duloxetine on osteoarthritis knee pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Med 16(7):1373-1385, 2015. doi:10.1111/pme.12800
8. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, et al: Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2015;350:h1225. Publicado em 31 de março de 2015. doi:10.1136/bmj.h1225
9. Jüni P, Hari R, Rutjes AW, et al: Intra-articular corticosteroid for knee osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2015(10):CD005328, 2015. Publicado em 22 de outubro de 2015. doi:10.1002/14651858.CD005328.pub3
10. McAlindon TE, LaValley MP, Harvey WF, et al: Effect of intra-articular triamcinolone vs saline on knee cartilage volume and pain in patients with knee osteoarthritis: randomized clinical trial. JAMA 317(19):1967–1975, 2017. doi:10.1001/jama.2017.5283
11. Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, et al: Opioids for chronic noncancer pain: a systematic review and meta-analysis. JAMA 320(23):2448-2460, 2018. doi:10.1001/jama.2018.18472
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Pontos-chave
A osteoartrite, a doença articular mais comum, torna-se particularmente comum com a idade.
As principais características fisiopatológicas são a ruptura e a perda da cartilagem articular e a hipertrofia óssea.
A osteoartrose pode comprometer articulações específicas (algumas vezes em decorrência de lesões ou outros problemas articulares) ou ser generalizada.
Os sintomas incluem início gradual da dor articular que piora com sustentação de peso ou estresse mecânico e alivia com repouso, e a rigidez que diminui com atividades.
Confirmar o diagnóstico com os resultados radiológicos como osteófitos marginais, estreitamento do espaço articular, aumento da densidade do osso subcondral, remodelamento ósseo e às vezes formação de cistos subcondrais e derrame articular.
É comum haver uma discrepância entre a gravidade dos sintomas e a gravidade das alterações nos exames de imagem.
Tratar principalmente com medidas físicas que envolvem reabilitação, dispositivos de suporte, exercícios de fortalecimento, flexibilidade, resistência, educação do paciente e modificações nas atividades da vida diária.
Tratar de forma adjuvante com medicamentos (p. ex., anti-inflamatórios não esteroides, duloxetina) e cirurgia.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
European League Against Rheumatism: EULAR Recommendations for the Management of Rheumatoid Arthritis with Synthetic and Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs: 2019 Update
Sharma L: Osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2021 Jan 7;384(1):51-59. doi: 10.1056/NEJMcp1903768
