疼痛の治療

患者が耐えられる場合は，急性疼痛の治療にオピオイドの経口薬を使用してもよい。

長期使用には経口または経皮投与が好まれ，どちらも効果的で，安定した血中濃度が得られる。経口および経皮の放出調節製剤は，投薬回数が少なくて済むため，特に夜間の疼痛緩和に重要である。

フェンタニルの経粘膜吸収（舌下）製剤が使用可能である。トローチ剤は，小児の鎮静や，オピオイド使用歴のあるがん患者における突出痛の治療に使用される。

静脈内投与は，最も迅速に効果が得られ，そのためタイトレーションも最も迅速に行えるが，鎮痛持続時間が短い。血中濃度の急激かつ大きな変動（ボーラス効果）は，投与間早期のピーク濃度時の毒性や，後期のトラフ濃度時の突出痛の発生につながる。持続静注（ときおり患者による自己調節で補充分を追加することもある）ではこの効果は排除されるが，高価なポンプが必要になる；このアプローチは術後疼痛に最もよく用いられている。

筋肉内投与は静脈内投与より鎮痛時間が長くなるが，投与に痛みを伴い，吸収が不安定となる可能性があるため，単回投与で済むことが予想され患者に静脈路が確保されていない場合を除き，推奨されない。

オピオイドの脊髄投与（例，急性疼痛に対してモルヒネ5～10mgを硬膜外投与または0.5～1mgを髄腔内投与）では，疼痛緩和が得られ，モルヒネなどの親水性薬剤を使用することでその効果が延長する；典型的には周術期に用いられる。埋込み型注入機器を用いると，長期の脊髄幹輸注（neuraxial infusion）が可能であり，通常はがん関連痛に用いられる。それらの機器は他の薬剤（例，局所麻酔薬，クロニジン，ジコノチド［ziconotide］）と併用することも可能である。

長期の継続皮下注入も可能である（特にがん性疼痛）。

オピオイドの使用歴がない患者に初めて投与する際は，通常は入手可能な範囲で最も低い用量の即放性製剤で開始し，十分な鎮痛効果が得られるか，有害作用により治療が制限されるまで，実際的に可能な最小の幅で段階的に増量していく。長時間作用型オピオイドは，オピオイド使用歴のない患者の第1選択として使用すべきではなく，また間欠的使用に処方してはならない。

非オピオイド鎮痛薬（例，アセトアミノフェン，NSAID）がしばしば併用される。両方の薬剤が配合された製剤が便利であるが，非オピオイド鎮痛薬によってオピオイドのタイトレーションが難しくなる可能性がある。

高齢患者はオピオイドに対する感受性が高く，有害作用が発生しすいため，オピオイド使用歴のない高齢患者では，典型的には若年患者より低用量とする必要がある。新生児（特に早産児）もオピオイドに対する感受性が高いが，これはオピオイドを除去するのに十分な代謝経路が備わっていないためである。

オピオイドの使用歴が少ない患者にオピオイドを注射剤で投与する場合は，鎮静および呼吸数のモニタリングを行う。長時間作用型オピオイドの多くは比較的高用量で使用され，その有害作用（呼吸抑制などの重篤なものを含む）が長く持続するため，オピオイド治療（特にオピオイド使用歴のない患者の場合）は短時間作用型の薬剤で開始すべきである。

中等度の一過性の疼痛には，必要に応じてオピオイドを投与してもよい。重度または進行性の疼痛に対しては，重度の疼痛が再発するのを待つことなく，定期的に投与を行うべきであり，がん性疼痛の治療時には，必要に応じて追加投与も行う。がん性以外の慢性疼痛がある患者に対する用量は，典型的には症例毎に決定される。

自己調節鎮痛法（PCA）は，疼痛が重度の場合や経口鎮痛薬では不十分な場合に，病院内で安全かつ柔軟にオピオイドを投与できる方法である。医師は，ボーラス投与の量および投与間隔，ならびに設定された間隔（通常4時間）以内に投与できる最大用量を管理する；この最大用量はロックアウト用量（lockout dosage）と呼ばれる。患者がボタンを押すと，ボーラス投与（例，モルヒネ1mgまたはヒドロモルフォン0.2mgの投与を6分毎）が行われる。安全対策として，前回の投与から設定された時間が経過していない場合，または設定された時間内に累積ロックアウト用量に達した場合には，ボタンを押してもボーラス投与は行われない。患者のみが投与ボタンを押すことが許される。患者が薬剤または病気のために鎮静状態にある場合，投与ボタンを押すほど意識清明ではないため，さらに安全である。

ときに，基礎持続投与（例，モルヒネ0.5～1mg/時）を考慮してもよいが，自己調節下でのオピオイドのボーラス投与と併用すると，有害作用のリスクが高くなる。したがって，このような場合の基礎持続投与は慎重に行うべきであり，自己調節鎮痛法を管理できる意識レベルにあり，必要なときにだけ鎮痛を使用する患者に限定すべきである。オピオイド投与歴がある患者と慢性疼痛の患者では，ボーラス投与量と基礎持続投与量をともに高く設定する必要があり，反応に応じて投与可能な用量をさらに調節する。

認知症患者では自己調節鎮痛法は不可能であり，幼児もまた同様であるが，青年ではしばしば可能である。

オピオイドによる慢性疼痛の治療は，他の選択肢を試みても効果がない場合に限るべきである。長期の治療中には，オピオイドの有効用量を長期間にわたり一定に保つことができる。患者によっては断続的な増量が必要になるが，典型的には，疼痛の増強を示唆する身体的変化（例，進行性の腫瘍）がみられる状況で必要とされる。そのような場合，耐性を恐れて，早期から適切なオピオイドを積極的に使用することをためらってはならない。

全てのオピオイド処方薬のうち，メサドンはオピオイドによる死亡の頻度（処方1回当たり）が最も高い。そのため，その使用に熟練した医師のみが処方すべきである。メサドンの薬物動態は一定ではないため，メサドンは低用量から開始すべきであり，注意深くモニタリングしながら使用し，ゆっくりと（週1回以内の頻度で）増量すべきであり，モニタリングされていない外来患者では特にこの点に注意すべきである。メサドンは心電図のQT間隔を延長する可能性があるため，メサドンを開始する前と用量を大きく変更する前および後に心電図検査によりQTc間隔を評価すべきである。QT間隔に影響を与える可能性のある他の薬剤を使用している患者で仮にメサドンを使用することがあれば，最大限の注意を払って使用すべきである。

以前は十分であった用量が不十分になった場合は，疼痛をコントロールするのに増量を必要とするのが通常である。

オピオイド使用歴のない患者で治療開始時によくみられる有害作用としては以下のものがある：

• 鎮静および精神混濁

• 悪心および嘔吐

• 便秘

• そう痒

• 呼吸抑制

• ミオクローヌス

半減期の長い薬剤（特にレボルファノール［levorphanol］とメサドン）は，半減期の4～5倍の時間が経過するまで血漿中濃度が定常状態に到達しないため，血漿中濃度の上昇につれて遅発性の毒性が発生するリスクがある。放出調節製剤のオピオイドは，定常状態の濃度に達するまでに典型的には数日間かかる。

高齢患者では，オピオイドはより多くの有害作用を示す傾向がある（一般的には便秘と鎮静または精神混濁）。転倒は高齢患者に特有のリスクである。前立腺肥大症の男性では，オピオイドによって尿閉が引き起こされることがある。

以下に示す特定の病態がある患者には，オピオイドは慎重に使用すべきである：

• 肝疾患：薬物代謝が遅延するため（特に放出調節製剤）

• 慢性閉塞性肺疾患（COPD）：呼吸抑制のリスクがあるため

• 未治療の閉塞性睡眠時無呼吸症候群：呼吸抑制のリスクがあるため

• 認知症や脳症など一部の神経疾患：せん妄のリスクがあるため

• 重度の腎機能不全：代謝物が蓄積して問題を引き起こす可能性があるため（フェンタニルとメサドンは最も蓄積が生じにくい）

鎮静がよくみられる。オピオイドの開始後および増量後の一定期間は，各種の活動を行う能力にその薬剤が与える影響を患者が判断できるようになるまで，患者は自動車などの運転をしてはならず，転倒やその他の事故に対する予防策を講じるべきである。患者および家族には，過剰または持続的な鎮静が起きた場合は担当医師に連絡するよう説明しておくべきである。鎮静によって生活の質が損なわれている場合は，特定の精神刺激薬を間欠的（例，親族の集まりや注意を必要とするその他の行事の前）または定期的（一部の患者のみ）に投与してもよい。効果的となりうる薬剤は以下の通りである：

• メチルフェニデート（5～10mg，経口，1日1回または2回，3日毎に5mgずつ漸増，最大用量は40mg/日）

• デキストロアンフェタミン（最初は2.5mg，経口，1日1回または2回）

• モダフィニル（最初は100mg，経口，3～7日間，その後200mg，経口，1日1回）

これらの薬剤は典型的には午前に投与し，必要に応じてその後も投与される。メチルフェニデートの最大用量が60mg/日を超えることはほとんどない。患者によっては，カフェイン含有飲料で十分な刺激になる。精神刺激薬は鎮痛効果を強化する可能性もある。

過量投与または呼吸抑制がある患者の大半は，薬剤を誤用している（処方通りに使用していない）か，高用量（> 100mg OME）で服用している。ただし，大半のオピオイドの過量投与は意図的なものではなく，低用量のオピオイド（20mg OME未満）でも呼吸抑制は起こりうる。

過量投与または呼吸抑制のリスクは以下の場合に高まる：

• ベンゾジアゼピン系，筋弛緩薬，ガバペンチン，アルコールなど，他の鎮静薬を使用している（リスクはベンゾジアゼピン系薬剤が最大で，それらは可能であればオピオイドと併用すべきでない）

• 肝臓または腎臓での代謝に影響を及ぼす並存症がある

呼吸抑制の危険因子としては以下のものがある：

• 脳卒中，腎疾患，心不全，または慢性肺疾患の病歴

• 未治療または治療が十分でない閉塞性睡眠時無呼吸症候群または慢性閉塞性肺疾患（COPD）

• 物質使用症

• 精神疾患

• 一部の一般的な向精神薬の併用

• 長時間作用型オピオイド，高用量のオピオイド（> 100mg OME），またはメサドンの使用

過量投与または呼吸抑制の修正可能な危険因子は管理すべきであり，以下の戦略がある：

• 睡眠時無呼吸症候群を治療する

• オピオイドの服用時は飲酒をしないよう患者に助言する

• 可能ならベンゾジアゼピン系薬剤をオピオイドと併用処方しない

• 可能なら長時間作用型オピオイドを処方しない

• メサドンは，その特有の有害作用プロファイルに精通している場合のみ処方すること

• Risk Index for Overdose or Serious Opioid-Induced Respiratory Depression（RIOSORD）を用いて，過剰摂取または重篤なオピオイド誘発性呼吸抑制のリスクを評価する

過量投与または呼吸抑制のリスクが高い場合，医師は患者や家族とともにリスクについて話し，ナロキソンを処方すべきである。患者が長期のオピオイド治療を受けている場合，医師はインフォームド・コンセントの手順を踏んで長期オピオイド治療の潜在的な害およびベネフィットを説明すべきである。

悪心は，以下のいずれかで治療できる：

• ヒドロキシジン25～50mg，経口，6時間毎

• メトクロプラミド10～20mg，経口，6時間毎

• 制吐作用のあるフェノチアジン系薬剤（例，プロクロルペラジン10mg，経口または25mg，直腸内，6時間毎）

• オンダンセトロン4mg，経口または静注，8時間毎

そう痒は，ヒスタミンの放出によって引き起こされ，抗ヒスタミン薬（例，ジフェンヒドラミン，25～50mg，経口または静注）で緩和できる可能性がある。オピオイドの硬膜外投与または注射剤の投与に起因する難治性のそう痒がある入院患者には，一般にジフェンヒドラミンまたはヒドロキシジンよりもナルブフィン（nalbuphine）2.5～5mg，静注，4時間毎の方が効果的である。

オピオイドを数日以上服用している患者では，便秘がよくみられる。オピオイドを開始する際は，全ての患者，特に素因のある患者（例，高齢患者，不動状態の患者）で予防的治療を考慮すべきである。食物繊維および水分の摂取量を増やすべきであり（ただし，これだけで十分であることはまれ），最初は刺激性下剤（例，センナ）および/または浸透圧性下剤（例，ポリエチレングリコール）を毎日投与すべきである。必要であればオピオイド誘発性便秘症に特異的な薬剤も使用できる(2)。効果的な薬剤としては以下のものがある：

• 末梢性μオピオイド受容体拮抗薬（PAMORA）であるナロキセゴル（naloxegol）25mg，経口，1日1回（朝）およびメチルナルトレキソン（皮下投与）12mg/0.6mLまたは450mg，経口，1日1回

• 塩化物イオンチャネル作動薬（活性化薬）；ルビプロストン（経口）24μg，経口，1日2回など

PAMORAおよび塩化物イオンチャネル作動薬は，どちらも非がん性疼痛に対するオピオイド治療の期間中いつでも使用できる。目標は連日投与で少なくとも隔日の排便とすべきであり，排便がみられなければ，2日目に追加の手段（例，ビサコジル，マグネシアミルク，クエン酸マグネシウム，ラクツロース，浣腸）を講じるべきである。持続する便秘は，クエン酸マグネシウム240mL，経口，1日1回，ラクツロース15mL，経口，1日2回，またはポリエチレングリコール粉末（必要に応じて用量調整）で管理できる。定期的に浣腸が必要になる患者もいる。

オピオイドによる鎮静，精神混濁，および悪心には，通常は数日以内に耐性が生じるが，オピオイドによる便秘および尿閉への耐性は通常，はるかに緩徐に獲得される。患者によっては，いずれの有害作用も長期間持続することがあり，特に便秘は遷延する可能性が高い。

尿閉には，二段排尿または排尿時のCredé法が有用となりうるほか，患者によっては，タムスロシン0.4mg，経口，1日1回（開始量）などのαアドレナリン遮断薬の追加が有益となる。

神経内分泌作用，典型的には可逆的な性腺機能低下症が発生することがある。症状としては，疲労，性欲減退，性ホルモン値低下による不妊症，女性の無月経などがある。アンドロゲン値が低いと骨粗鬆症に至ることもある。オピオイド治療を長期間受けている患者には間欠的な骨密度検査が必要である。

（Centers for Disease Control and Prevention: 2019 Annual surveillance report of drug-related risks and outcomes—United States. Surveillance special report. Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Department of Health and Human Servicesも参照のこと。）

米国では，オピオイドは偶発的死亡および薬剤の致死的過量投与の主因となっている。致死的な過量投与のリスクは，オピオイド鎮痛薬がベンゾジアゼピン系薬剤と併用された場合に有意に高くなる。また，誤用，転用，および乱用（異常服薬行動）の頻度が増加している。

オピオイドの誤用（misuse）は，意図的に行われる場合と意図的ではない場合がある。誤用とは，医学的助言に反した使用や処方内容から逸脱した使用を広く指す。

転用（diversion）では，患者が他者に処方薬を売却または譲渡する。

乱用（abuse）とは，娯楽的あるいは治療以外の目的での使用（例，多幸感や他の向精神作用を得るため）を指す。

慢性疼痛に対してオピオイドを長期使用している患者の最大3分の1が，処方されたオピオイドを誤用（指示どおりに摂取しない）または乱用する可能性がある。

嗜癖（addiction）は，典型的には自制心の喪失と渇望が顕著に認められるが，実質的な害や悪い結果にもかかわらず衝動的に使用してしまう状態を指す。嗜癖の定義としては，耐性（同じ水準の鎮痛作用と効力を維持するのにより高い用量が必要になる）と離脱症状（薬剤の中止または有意な減量により離脱症状が発生する）を含めているものもある。しかしながら，これらの特徴はどちらもオピオイド治療で予想される生理的な影響であるため，オピオイド嗜癖を定義する上で有用でない。

用語として嗜癖よりもオピオイド使用症の方が望ましい。オピオイド使用症（opioid use disorder）は，医療以外の目的で長期にわたりオピオイドを強迫的に自己投与し，それにより有意な機能障害または苦痛が生じている場合と定義される。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition（DSM-5）では，オピオイド使用症の診断に特有の基準が提示されている。オピオイド使用症の診断は，オピオイドの使用パターンが臨床的に有意な障害または苦痛を引き起こしており，かつ12カ月間に以下の2つ以上が認められる場合に下される：

• 意図していた量より多量に，または意図していた期間より長くオピオイドを使用している

• オピオイドの使用量を減らすまたは制御することを持続的に望んでいるか，試みるがうまくいかない状態にある

• オピオイドを入手または使用するために多大な時間を費やしている，またはオピオイドからの回復に多大な時間がかかっている

• オピオイドを使用することを渇望しているか，オピオイドを使用することへの強い欲求または衝動がみられる

• オピオイドを繰り返し使用しているために，仕事，家庭，または学校での義務を果たさなくなっている

• オピオイドのせいで持続するまたは繰り返す社会的または対人関係上の問題が発生したり悪化したりしているにもかかわらず，オピオイドの使用を続けている

• オピオイドが原因で，重要な社会的活動，仕事上の活動，または娯楽活動をやめたり減らしたりしている

• 身体的に危険な状況でもオピオイドの使用を継続する

• オピオイドのせいで持続するまたは繰り返す，身体または精神疾患が発生したり悪化したりしているにもかかわらず，オピオイドの使用を続けている

• オピオイドへの耐性が生じている

• オピオイド離脱症候群がみられる

耐性および離脱（身体依存の発現に続発する）は，医師の適切な管理下でオピオイドを使用している患者でも発生することが予想される。したがって，オピオイド療法により医学的に管理されている患者にこれらの所見がみられる場合，オピオイド使用症の基準に該当するとはみなされない。

オピオイド使用症のリスクは以下の通り，使用頻度および用量に依存する(3)：

• 0.004％：オピオイドの定期的使用なし

• 0.7％：低用量のオピオイド使用（< 36mg OME/日）

• 6.1％：高用量のオピオイド使用（> 120mg OME/日）

• 2～15％：その他の研究（用量による層別化なし）

オピオイド治療の処方を考慮する場合，特に長期の治療になる場合は，乱用および転用の危険因子について患者を評価し，意図的および不注意の誤用を予防するためのカウンセリングを行うべきである。オピオイド治療を開始する前に，医師はインフォームド・コンセントを取得し，患者がオピオイド使用症を発症するリスクを評価すべきである。

オピオイド使用症発生の危険因子としては以下のものがある：

• 患者のアルコールまたは薬物乱用歴

• 家族のアルコールまたは薬物乱用歴

• 主要な精神疾患（現在または過去）

• 向精神薬の使用

• 若年（45歳未満）

オピオイド使用症のリスクが高い患者を同定するのにスクリーニングツールが役立つ可能性があり，オピオイドリスクツール［opioid risk tool］（ORT）が最も優れていると考えられる。しかしながら，オピオイドによる患者の治療が安全であるかどうか，リスクが低いかどうかを判定するのに十分なリスク評価ツールはない。したがって，オピオイド治療を受けている患者では，オピオイド治療が安全に用いられていることを確認するため，治療中は全例で綿密なモニタリングを行うべきである。

処方した薬剤された薬物が尿中に存在し，違法薬物が存在しないことを確認するために，ルーチンのモニタリングに定期的な抜き打ちの尿中薬物スクリーニングを含めるべきである。

抜き打ちのスクリーニングを導入すれば，異常な使用や誤用を同定できる可能性は高くなるが，これを診療機関のワークフローに組み込むのは容易ではない。現在では，以下のように尿中薬物スクリーニングを実施することが推奨されている：

• 最初の処方時

• 少なくとも年1回

• リスクが高いか懸念が生じた場合はより頻回に

各州のPrescription Drug Monitoring Program（PDMP）の情報を活用して患者の規制薬物の使用歴を確認すべきである。現在，PDMPを用いたルーチンのスクリーニングを以下の通り行うことが推奨されている：

• オピオイドを初めて処方するとき

• 補充のために再処方するとき，または少なくとも3カ月に1回

PDMPへの照会をルーチンに活用することで，1人の患者が1人の処方医と1つの薬局だけを利用していることを臨床医が確認するのに役立つ。

たとえオピオイド使用症発生の危険因子があるとしても，依然としてオピオイドによる治療が適切な場合もあるが，臨床医は乱用や嗜癖を予防するために，より厳重な対策を講じるべきである(4)。対策としては以下のものがある：

• 少量だけ処方する（補充のために頻回の受診が必要）

• 尿中薬物スクリーニングによりアドヒアランスをモニタリングする（すなわち，患者がその薬剤を服用しており，転用していないことを確認する）

• 処方箋の「紛失」を理由とする補充は受け付けない

• 経口剤を噛んだり，潰して注射したりすることによる乱用を防止する目的で開発された改変防止製剤（tamper-resistant formulation：TRF）のオピオイドを使用する

• 鎮痛に有用となる可能性があり，かつ鎮静および呼吸抑制のリスクに天井効果を示す（あらゆるオピオイド使用症の効果的な治療薬となる特性）ブプレノルフィン製剤を考慮する

問題のある患者は，疼痛管理の専門医や疼痛管理の経験が豊富な物質使用症の専門医への紹介が必要になることがある。

オピオイドを初めて処方する際には，患者に関連情報を提供すべきである。また，継続的に処方する薬剤の安全な使用を確保するために講じられる措置と，異常な使用，誤用，乱用，または転用（オピオイドの減量につながる）を示唆する履歴または評価結果（例，尿中薬物スクリーニング，処方薬物モニタリング）が判明した場合に講じられる措置を具体的に記した同意書への署名を医師が患者に求める。医師は患者とともに同意書を読み，何を求められているか患者が理解していることを確認すべきである。患者がオピオイドを使用するには，事前に同意書に署名して同意する必要がある。オピオイド以外による疼痛管理戦略が継続されること，ならびに物質使用症の専門家に紹介する可能性があることも，患者に伝えておくべきである。

患者がオピオイド使用症を発症した場合，処方医にはエビデンスに基づく治療（通常はブプレノルフィンまたはメサドンを用いる補助薬物療法と認知行動療法）を勧めて手配する責任がある。

他者による薬剤の誤用を防止するため，患者にはオピオイドを安全な場所に保管させ，未使用分は全て薬局に返却させるべきである。

全ての患者に対し，オピオイドとアルコールまたは抗不安薬との併用，ならびに用量を自己調節することのリスクについて，カウンセリングを行うべきである。

オピオイド拮抗薬は，オピオイド受容体に結合するものの，作動薬としての作用をほとんどまたは全く示さないオピオイド様物質である。この種の薬剤は，主にオピオイドの過量投与による症状（特に呼吸抑制）の治療に用いられる。

ナロキソンは，静注では1分未満で作用し，筋注ではこれよりやや遅く作用する。舌下または気管内投与も可能である。効果の持続時間は約60～120分である。しかしながら，オピオイド誘発性呼吸抑制は通常は拮抗作用の持続時間より長く持続するため，ナロキソンの反復投与と綿密なモニタリングが必要になる。

オピオイドの急性過量投与に対する用量は，0.4mg，静注，必要に応じて2～3分毎である（覚醒ではなく十分な呼吸が得られるように調整する）。反復投与が必要な場合は，用量を増量することができる（1回当たり最大2mgまで，静注）。10mgの投与にも反応がない場合は，オピオイド毒性の診断を見直すべきである。

長期のオピオイド治療を受けている患者に対しては，ナロキソンは呼吸抑制の治療のみに使用すべきであり，離脱症状や疼痛の再発を招かないように，より一層注意して投与する必要がある。

ナロキソンの鼻腔スプレーおよび自己注射器（筋注）も利用できる。鼻腔スプレーの場合，1つのスプレー（0.1mLに2～4mg）を片方の鼻孔にスプレーする。自己注射器の場合，2mgを大腿前外側部の筋肉内または皮下に（必要であれば衣服の上から）注射させる。

ナルメフェンは，ナロキソンに類似しているが，効果の作用持続時間が約4～8時間である。ナルメフェンは，オピオイド作用からの長期的な回復を確実にするために，ときに使用される。

ナルトレキソンは，経口投与可能なオピオイド拮抗薬であり，オピオイドおよびアルコール嗜癖の補助的治療として投与される。長時間作用型の薬剤であり，一般に忍容性は良好である。

1. 1.Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United Stat 2016.JAMA 315 (15):1624–1645, 2016.doi: 10.1001/jama.2016.1464

2. 2.Argoff CE, Brennan MJ, Camilleri M, et al: Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation.Pain Med 16 (12):2324-2337, 2015.doi: 10.1111/pme.12937

3. 3.Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain--United States, 2016.JAMA 315 (15):1624–1645, 2016.doi: 10.1001/jama.2016.1464

4. 4.Babu KM, Brent J, Juurlink DN: Prevention of opioid overdose.N Eng J Med 380:2246–2255, 2019.doi: 10.1056/NEJMra1807054