La compromissione della fosforilazione ossidativa spesso, ma non sempre, causa acidosi lattica, che interessa particolarmente sistema nervoso centrale, retina e muscolo.
Vedi anche Approccio al paziente con sospetta malattia ereditaria del metabolismo.
La respirazione cellulare (fosforilazione ossidativa) avviene nei mitocondri, dove una serie di enzimi catalizza il trasferimento di elettroni all'ossigeno molecolare e la produzione di adenosina trifosfato (ATP) che accumula energia. I difetti che coinvolgono enzimi utilizzati in questo processo compromettono la respirazione cellulare, diminuendo il rapporto adenosina trifosfato:adenosina difosfato. I mitocondri hanno il loro DNA (DNA mitocondriale), che è di derivazione materna. Tuttavia, il DNA mitocondriale condivide la responsabilità con il DNA nucleare per la funzione mitocondriale. Pertanto, sia le mutazioni mitocondriali che quelle nucleari possono causare disturbi mitocondriali.
I tessuti con un elevato fabbisogno energetico (p. es., cervello, nervi, retina, muscolo scheletrico e cardiaco) sono particolarmente vulnerabili ai difetti della fosforilazione ossidativa.
Le manifestazioni cliniche più frequenti sono
Convulsioni
Ipotonia
Oftalmoplegia
Episodi di simili ad ictus
Debolezza muscolare
Grave stipsi
Cardiomiopatia
Biochimicamente, vi può essere una grave acidosi lattica perché il rapporto NADH:NAD aumenta, spostando l'equilibrio della reazione della lattato deidrogenasi verso il lattato. L'aumento del rapporto lattato:piruvato differenzia il deficit di fosforilazione ossidativa dalle altre cause genetiche di acidosi lattica, come il deficit di piruvato carbossilasi o piruvato deidrogenasi, in cui il rapporto lattato:piruvato rimane normale. Il fattore di crescita dei fibroblasti-21 (FGF-21) e il fattore di differenziazione della crescita-15 (GDF-15) sono biomarker aggiuntivi che possono suggerire una disfunzione mitocondriale. Sono stati descritti numerosi difetti della fosforilazione ossidativa; soltanto i più frequenti saranno trattati con le loro caratteristiche distintive.
Consigli ed errori da evitare
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Mutazioni mitocondriali e varianti sono state implicate in una serie di malattie di invecchiamento (p. es., morbo di Parkinson, malattia di Alzheimer, diabete, sordità, cancro).
I seguenti disturbi sono condizioni con una correlazione fenotipo/genotipo nota. Esistono altri difetti meno ben definiti in funzione mitocondriale. Inoltre, c'è un certo numero di condizioni in cui un difetto genetico provoca disfunzione mitocondriale secondaria.
Neuropatia ottica ereditaria di Leber
La neuropatia ottica ereditaria di Leber è caratterizzata da perdita acuta o subacuta della visione centrale bilaterale, causata da degenerazione retinica.
L'esordio avviene solitamente nel 3o o 4o decennio di vita ma può insorgere anche nell'infanzia o nell'età adulta. È più comune tra i maschi, con uno studio che riporta un rapporto maschi: femmine di 3:1 (1). Sono state definite molte varianti del DNA mitocondriale, ma 3 varianti comuni, m.11778 G>A, m.3460 G>A, e m.14484 T>C, rappresentano il 90% dei casi. L'albero genealogico per dei pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber di solito mostra un quadro di ereditarietà materna, tipica delle patologie mitocondriali che coinvolge mutazioni del DNA mitocondriale.
La terapia genica intravitreale ha mostrato risultati molto promettenti nei primi studi clinici (2).
Riferimenti per la neuropatia ottica ereditaria di Leber
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Sindrome di Leigh
La sindrome di Leigh è un grave disturbo neurologico che di solito si manifesta nel primo anno di vita.
La malattia di Leigh deriva da mutazioni in 1 dei più di 100 diversi geni nucleari o del DNA mitocondriale coinvolti nella produzione di energia nei mitocondri.
La sindrome di Leigh è caratterizzata da problemi di deglutizione progressiva, scarso aumento di peso, ipotonia, debolezza, atassia, oftalmoplegia, nistagmo e atrofia ottica insieme ad acidosi lattica. Circa la metà dei pazienti muore in genere entro 2-3 anni, di solito a causa di un'insufficienza respiratoria, ma alcuni sopravvivono fino all'adolescenza e alla prima età adulta.
Gli studi di imaging mostrano lesioni degenerative nei gangli della base, nel cervelletto e nel tronco cerebrale.
Non ci sono trattamenti noti per la sindrome di Leigh. Tuttavia, un piccolo numero di bambini con diagnosi di sindrome di Leigh in realtà ha una malattia chiamata biotin-thiamine–responsive basal ganglia (BTRBG) (sindrome da deficit di biotina tiamina dei gangli della base), che imita la sindrome di Leigh, e trae beneficio da alte dosi di tiamina (vitamina B1) e da supplementi di biotina (1, 2).
Riferimenti della sindrome di Leigh
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; November 21, 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Pubblicato il 29/09/2021. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica, ed episodi simili ad ictus (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes [MELAS])
Le mutazioni del gene tRNAleumitocondriale causano queste patologie progressive neurodegenerative, caratterizzate da ripetuti episodi di "ictus chimici (metabolici)", miopatia e acidosi lattica. In molti casi, le cellule contengono sia il DNA mitocondriale mutante che quello wild-type (eteroplasmia); così, l'espressione è variabile.
Encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE)
L'encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE, mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy) è una malattia molto rara caratterizzata dalla degenerazione dei muscoli del tratto gastrointestinale, che porta a scarsa motilità del tratto gastrointestinale e causa numerosi sintomi gastrointestinali. Inoltre, si verificano anche debolezza dei muscoli oculari così come perdita di sensibilità e debolezza degli arti a causa della degenerazione dei nervi periferici. L'esordio è variabile, ma solitamente prima dei 20 anni.
L'encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE, mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy) è causata da mutazioni nel gene TYMP, che codifica per la timidina fosforilasi con alterazioni secondarie del DNA mitocondriale. L'ereditarietà è autosomica recessiva; maschi e femmine vengono ugualmente colpiti.
Il trattamento è focalizzato sulla gestione dei sintomi. La prognosi a lungo termine è infausta, con la morte che in media avviene tra i 30 e i 40 anni (1).
Riferimento per l'Encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE)
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Epilessia mioclonica con fibre rosse raggiate
È un disturbo a decorso progressivo caratterizzato da contrazioni muscolari incontrollate (epilessia mioclonica), demenza, atassia e miopatia.
La miopatia mostra fibre rosse raggiate (indicando proliferazione mitocondriale) con colorazioni speciali della biopsia. Le mutazioni sono nel gene mitocondriale tRNA lys. L'eteroplasmia è frequente; così, l'espressione è variabile.
Neuropatia, atassia e retinite pigmentosa
La neuropatia, atassia e retinite pigmentosa è una condizione progressiva caratterizzata da neuropatia sensoriale (con intorpidimento, formicolio o dolore alle estremità), debolezza muscolare, atassia, perdita della vista causata dal deterioramento della retina (retinite pigmentosa), declino cognitivo, convulsioni, perdita dell'udito e difetti di conduzione cardiaca. Il disturbo può iniziare nell'infanzia o nella prima età adulta.
La neuropatia, l'atassia e la retinite pigmentosa sono causate da una mutazione del gene ATP6 contenuto nel DNA mitocondriale. Le mutazioni dell'ATP6 alterano la struttura o la funzione dell'adenosina trifosfato sintetasi, riducendo la capacità dei mitocondri di produrre adenosina trifosfato (ATP).
Sindromi da deplezione singola su larga scala del DNA mitocondriale singola (Single Large-Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndromes [SLSMDS])
L'SLSMDS comprende la sindrome di Pearson, la sindrome di Kearns-Sayre e l'oftalmoplegia esterna cronica progressiva. Esse sono caratterizzate da sintomi multiorgano sovrapposti che variano in base all'età di insorgenza.
La sindrome di Pearson si manifesta entro i primi 2 anni di vita. I sintomi comprendono un'anemia sideroblastica trasfusione-dipendente, un'acidosi lattica e una disfunzione pancreatica esocrina. Può essere fatale nell'infanzia.
La sindrome di Kearns-Sayre si manifesta in genere prima dei 20 anni. È associata a oftalmoplegia, ptosi, retinite pigmentosa atipica, miopatia a fibre rosse raggiate, atassia, sordità e cardiomiopatia.
L'oftalmoplegia esterna cronica progressiva è generalmente diagnosticata nella tarda adolescenza o in età adulta. I pazienti presentano oftalmoplegia, ptosi, intolleranza all'esercizio e debolezza muscolare. L'oftalmoplegia esterna progressiva cronica può anche derivare da mutazioni in uno dei diversi geni nucleari che sono fondamentali per la produzione e il mantenimento del DNA mitocondriale e comportano la delezione di ampi segmenti del DNA mitocondriale nelle cellule muscolari. Le cause meno comuni riguardano mutazioni puntiformi nei geni del DNA mitocondriale che forniscono istruzioni per la produzione di molecole chiamate RNA di trasferimento.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
