L'aspergillosi broncopolmonare allergica è una reazione di ipersensibilità alla Aspergillus spp (in genere A. fumigatus) che si verifica quasi esclusivamente in pazienti con asma o, più raramente, con fibrosi cistica. La risposta immunitaria agli antigeni dell'Aspergillus provoca l'ostruzione delle vie aeree e, se non trattata, le bronchiectasie e la fibrosi polmonare. La sintomatologia è quella dell'asma con l'aggiunta di una tosse produttiva e, occasionalmente, di febbre e anoressia. La diagnosi viene formulata in base all'anamnesi e alla diagnostica per immagini e confermata dal test cutaneo per l'Aspergillus e dalla misurazione delle IgE, delle precipitine circolanti e degli anticorpi specifici contro l'A. fumigatus. Il trattamento è a base di corticosteroidi e, nei pazienti con malattia refrattaria, di itraconazolo.
L'aspergillosi broncopolmonare allergica si sviluppa quando le vie aeree dei pazienti affetti da fibrosi cistica o asma vengono colonizzate da Aspergillus (funghi ubiquitari nel terreno).
Fisiopatologia
Per motivi non chiari, la colonizzazione di questi pazienti stimola una violenta risposta immunitaria anticorpale (IgE e IgG) e cellulo-mediata (reazione di ipersensibilità di tipo I, III e IV) nei confronti degli antigeni dell'Aspergillus, portando a crisi asmatiche frequenti e ricorrenti. Con il tempo, le reazioni immunitarie, insieme agli effetti tossici diretti del fungo, portano a lesioni delle vie aeree con dilatazione e, alla fine, bronchiectasie e fibrosi. Il disturbo è caratterizzato istologicamente da intasamento mucoide delle vie aeree, polmonite eosinofila, infiltrazione dei setti alveolari da parte di plasmacellule e mononucleati e dall'aumento del numero delle ghiandole mucose e delle cellule caliciformi.
Raramente altri funghi, come Penicillium, Candida, Curvularia, Helminthosporium e Drechslera, causano una sindrome identica chiamata micosi broncopolmonare allergica in assenza di asma sottostante o fibrosi cistica.
Aspergillus è presente all'interno del lume ma non è invasivo. Pertanto, l'aspergillosi broncopolmonare allergica deve essere distinta da
Aspergillosi invasiva, che si manifesta nei pazienti immunocompromessi
Aspergillomi, che sono raccolte di Aspergillus in pazienti con lesioni cavitarie o spazi aerei cistici accertati
Polmonite da Aspergillus, che è rara e si verifica in pazienti che assumono basse dosi di prednisone a lungo termine (p. es., i pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva)
Anche se la distinzione può essere chiara, sono state riportate sindromi di sovrapposizione.
Sintomatologia
I sintomi sono quelli dell'asma o della riacutizzazione della fibrosi cistica, con l'aggiunta di tosse produttiva con emissione di tappi di muco verde sporco o marroni e, occasionalmente, emottisi. La febbre, la cefalea e l'anoressia sono sintomi sistemici frequenti nelle forme gravi. I segni sono quelli dell'ostruzione delle vie aeree, specificamente respiro sibilante ed espirazione prolungata, indistinguibili dagli attacchi d'asma.
Diagnosi
Anamnesi positiva per asma
RX torace o TC ad alta risoluzione
Test allergometrici cutanei (prick test) per antigeni dell'Aspergillus
Aspergillus precipitine nel sangue
Coltura dell'espettorato positiva per Aspergillus spp (o, raramente, altri funghi)
Livelli sierici di IgE
Conta di eosinofili nel sangue
La diagnosi si sospetta in pazienti con asma o fibrosi cistica con attacchi ricorrenti, infiltrati migranti o persistenti alla RX torace (spesso dovuti ad atelettasia che deriva da ostruzione mucosa e ostruzione bronchiale), evidenza di bronchiectasie agli esami di imaging, colture dell'espettorato positive per A. fumigatus o evidente eosinofilia periferica.
By permission of the publisher. Da Groll A, Walsh T. In Atlas of Infectious Diseases: Fungal Infections. Edited by GL Mandell and RD Diamond. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
By permission of the publisher. Da Coakley R, Boucher R, Fiel S, et al. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Sono stati proposti vari criteri per la diagnosi (vedi tabella Criteri diagnostici per aspergillosi broncopolmonare allergica), ma nella pratica non tutti i criteri vengono osservati in tutti i casi.
Quando si sospetta la diagnosi, un test allergometrico cutaneo (prick test) con l'antigene Aspergillus è il miglior primo passo, ma i test sierologici per le Aspergillus possono essere un test iniziale più pratico. Una reazione pomfoide immediata deve indurre la misurazione di IgE sieriche e di precipitine di Aspergillus, poiché fino al 25% dei pazienti con asma senza aspergillosi broncopolmonare allergica ha un test cutaneo positivo. Un livello di IgE > 1000 ng/mL (> 417 UI/mL) e precipitine positive sono indicativi per la diagnosi, che deve essere confermata dal dosaggio di immunoglobuline specifiche anti-Aspergillus (fino al 10% dei soggetti sani ha precipitine circolanti). Quando si sospetta un'aspergillosi broncopolmonare allergica, un reperto di IgG e IgE specifiche per A. fumigatus in concentrazioni almeno doppie rispetto ai soggetti non affetti da aspergillosi broncopolmonare allergica permette di definire la diagnosi.
Le colture broncoscopiche e dell'espettorato per l'Aspergillus hanno una bassa sensibilità e specificità per la diagnosi dell'aspergillosi broncopolmonare allergica, e non sono incluse come criteri diagnostici.
In caso di risultati discordanti, come quando l'IgE sierico è elevato ma non vengono trovate immunoglobuline A. fumigatus-specifiche, il test deve essere ripetuto e il paziente monitorato nel tempo per confermare o escludere la diagnosi in maniera definitiva.
Criteri diagnostici per aspergillosi broncopolmonare allergica
Criteri essenziali |
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Altri criteri |
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*Può essere inferiore se il paziente soddisfa tutti gli altri criteri per la diagnosi |
Adattato da Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, et al: Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy 43:850, 2013. |
Trattamento
Prednisone
A volte antifungini
Il trattamento si basa sullo stadio della malattia (vedi tabella Fasi dell'Aspergillosi broncopolmonare allergica).
Lo stadio I viene trattato con prednisone 0,5-0,75 mg/kg per via orale 1 volta/die per 2-4 settimane, poi scalato in 4-6 mesi. Trimestralmente si devono ripetere la RX torace, la conta degli eosinofili ematici e il dosaggio delle IgE per valutare un miglioramento, definito come la risoluzione degli infiltrati, la riduzione ≥ 50% degli eosinofili e del 33% delle IgE. I pazienti che presentano una malattia in stadio II richiedono solamente un controllo annuale.
I pazienti di stadio II che hanno una ricaduta (stadio III) vengono sottoposti a un altro ciclo di prednisone. I pazienti di stadio I o III che non migliorano con il prednisone (stadio IV) sono candidati per un trattamento antifungino. Come sostituto del prednisone e come farmaco in grado di ridurne la dose, viene raccomandato l'itraconazolo 200 mg per via orale 2 volte/die per 16 settimane. Inoltre, la fusione dei dati riguarda l'uso di terapie biologiche come l'omalizumab come farmaci risparmiatori di steroidi. I sintomi e le complicanze per i pazienti in stadio V sono di solito trattati con terapia di supporto.
La terapia con itraconazolo richiede il controllo dei livelli di farmaco e il monitoraggio degli enzimi epatici, dei trigliceridi e del potassio sierico.
Stadi dell'aspergillosi broncopolmonare allergica*
Stadio | Descrizione | Criteri |
|---|---|---|
I | Acuta | Tutti i criteri diagnostici presenti |
II | Remissione | Sintomi assenti > 6 mesi |
III | Recidiva | Ricorrenza di ≥ 1 criteri diagnostici |
IV | Refrattaria | Corticosteroide-dipendente o refrattario al trattamento |
V | Fibrosi | Fibrosi diffusa e bronchiectasie |
*Gli stadi non evolvono in maniera sequenziale. | ||
Tutti i pazienti devono ricevere un trattamento ottimale per la loro asma o per la fibrosi cistica. In aggiunta, i pazienti che assumono corticosteroidi a lungo termine devono essere controllati per gli effetti avversi, quali la cataratta, il diabete mellito, e l'osteoporosi e, se possibile, occorre prescrivere trattamenti per prevenire la demineralizzazione ossea e le infezioni polmonari da Pneumocystis jirovecii.
Punti chiave
Considerare un'aspergillosi broncopolmonare allergica se un paziente con asma o fibrosi cistica sviluppa esacerbazioni frequenti per motivi non chiari, ha infiltrati migranti o persistenti alla RX torace, la prova di bronchiectasie su studi di imaging, persistente eosinofilia del sangue o se una coltura dell'espettorato rivela Aspergillus.
Iniziare con i prick test cutanei utilizzando l'antigene dell'Aspergillus, seguiti di solito da test sierologici.
Trattare inizialmente con prednisone.
Se l'aspergillosi broncopolmonare allergica persiste nonostante il prednisone, trattare con un antifungino come l'itraconazolo.
