I recettori sono macromolecole coinvolte nella trasmissione chimica dei segnali nella cellula o fra una cellula e l'altra; possono essere ubicati sulla superficie della membrana cellulare o all'interno del citoplasma (vedi tabella Alcuni tipi di proteine fisiologiche e recettori per i farmaci). I recettori attivati regolano direttamente o indirettamente i processi biochimici cellulari (p. es., la conduttanza ionica, la fosforilazione proteica, la trascrizione del DNA, le attività enzimatiche).
Le molecole (p. es., farmaci, ormoni, neurotrasmettitori) che si legano a un recettore sono chiamate ligandi. Il legame può essere specifico e reversibile o irreversibile. Un ligando può attivare o inattivare un recettore; l'attivazione può aumentare o ridurre una particolare funzione cellulare. Ciascun ligando può interagire con più sottotipi recettoriali. Pochi farmaci (se non addirittura nessuno) sono assolutamente specifici per un recettore o un sottotipo recettoriale, infatti la maggior parte è dotata di una selettività relativa. La selettività è la capacità di un farmaco di agire su un determinato sito piuttosto che su altri; la selettività è largamente correlata ai legami fisicochimici del farmaco con i recettori cellulari. (Vedi anche Panoramica sulla farmacodinamica.)
Alcuni tipi di proteine fisiologiche e recettori per i farmaci
Tipo | Struttura | Localizzazione cellulare | Esempi |
|---|---|---|---|
Canali ionici a più subunità | Superficie cellulare transmembrana | Acetilcolina (nicotinico) GABA A Glutammato Glicina | |
Recettori accoppiati alla proteina-G | Superficie cellulare transmembrana | Acetilcolina (muscarinici) Recettori proteici alfa- e beta-adrenergici Eicosanoidi | |
Proteinchinasi | Superficie cellulare transmembrana | Fattori di crescita Insulina Ormoni peptidici | |
Fattori di trascrizione | Citoplasma | Ormoni steroidei Ormoni tiroidei Vitamina D | |
GABA = acido gamma-aminobutirrico; GDP = guanosina difosfato; GTP = guanosina trifosfato. | |||
La capacità di un farmaco di influire su un determinato recettore è correlata all'affinità del farmaco (la probabilità che il farmaco occupi il recettore a ogni istante) e all'efficacia intrinseca (attività intrinseca, capacità di un ligando di attivare i recettori e indurre una risposta cellulare). L'affinità e l'attività di un farmaco sono determinate dalla sua struttura chimica.
L'effetto farmacologico è determinato anche dalla durata del tempo in cui persiste il complesso farmaco-recettore (tempo di permanenza). La durata del complesso farmaco-recettore è influenzata da processi dinamici (cambiamenti di conformazione) che controllano la velocità di associazione e di dissociazione del farmaco dal bersaglio. Un tempo di permanenza più lungo spiega un effetto farmacologico prolungato. Farmaci con lunghi tempi di permanenza comprendono il finasteride e il darunavir. Un tempo di permanenza più lungo può essere un potenziale svantaggio quando si prolunga la tossicità di un farmaco. Per alcuni recettori, l'occupazione transitoria del farmaco produce l'effetto farmacologico desiderato, mentre l'occupazione prolungata provoca tossicità.
Le funzioni fisiologiche (p. es., contrazione, secrezione) sono normalmente regolate da più meccanismi recettori-mediati, e molti passaggi (p. es., accoppiamento recettoriale, reclutamento di secondi messaggeri intracellulari) si possono interporre tra l'iniziale interazione molecolare farmaco-recettore e la risposta finale del tessuto o dell'organo. Pertanto, molte molecole diverse possono spesso essere utilizzate come farmaci per produrre la stessa risposta desiderata.
La capacità di un farmaco di legarsi a un recettore può essere influenzata sia da fattori esterni sia da meccanismi regolatori intracellulari. La densità di riferimento dei recettori e l'efficienza dei meccanismi di risposta allo stimolo variano da tessuto a tessuto. I farmaci, l'invecchiamento, le mutazioni genetiche e le patologie possono aumentare (upregulation) o diminuire (downregulation) il numero e l'affinità di legame dei recettori. Per esempio, la clonidina riduce la concentrazione dei alfa2-recettori; pertanto la sospensione rapida della clonidina può causare crisi ipertensive. La terapia cronica con beta-bloccanti aumenta la densità dei beta-recettori; perciò una loro brusca sospensione può indurre una grave ipertensione o una tachicardia. La sopra-regolazione e la sotto-regolazione recettoriali influenzano i processi di adattamento ai farmaci dei recettori stessi (p. es., desensibilizzazione, tachifilassi, tolleranza, resistenza acquisita, ipersensibilità da sospensione).
I ligandi si legano a regioni molecolari specifiche, denominati siti di riconoscimento, sulle macromolecole recettoriali. Il sito di legame per un farmaco può essere uguale o differente a quello di un agonista endogeno (ormone o neurotrasmettitore). Gli agonisti che si legano a un sito adiacente o differente su un recettore sono talvolta denominati agonisti allosterici. I farmaci si legano anche in modo non specifico, ossia a livello di siti molecolari non identificabili come recettori (p. es., proteine plasmatiche). Il legame del farmaco con tali siti aspecifici, come il legame a proteine sieriche, inibisce il legame del farmaco col recettore, rendendo quindi il farmaco inattivo. Il farmaco non legato è disponibile a occupare i recettori e quindi indurre un effetto.
Agonisti e antagonisti
Gli agonisti attivano i recettori per indurre la risposta desiderata. Gli agonisti convenzionali aumentano la proporzione dei recettori attivati. Gli agonisti inversi stabilizzano il recettore nella sua conformazione inattiva e agiscono similmente agli antagonisti competitivi. Molti ormoni, neurotrasmettitori (p. es., acetilcolina, istamina, noradrenalina) e farmaci (p. es., morfina, fenilefrina, isoproterenolo, benzodiazepine, barbiturici) agiscono come agonisti.
Gli antagonisti impediscono l'attivazione del recettore. La prevenzione dell'attivazione ha alcuni effetti. Gli antagonisti aumentano l'attività cellulare se bloccano l'azione di una sostanza che normalmente riduce la funzione della cellula. Gli antagonisti diminuiscono l'attività cellulare se bloccano l'azione di una sostanza che normalmente aumenta la funzione cellulare.
Gli antagonisti recettoriali possono essere classificati come reversibili o irreversibili. Gli antagonisti reversibili si dissociano facilmente dal loro recettore; gli antagonisti irreversibili formano con il loro recettore un legame chimico stabile e permanente o quasi permanente (p. es., nell'alchilazione). Gli antagonisti pseudo-irreversibili si dissociano lentamente dal loro recettore.
Nell'antagonismo competitivo, il legame dell'antagonista col recettore impedisce il legame dell'agonista col recettore stesso.
Nell'antagonismo non-competitivo, l'agonista e l'antagonista possono essere legati contemporaneamente, ma il legame dell'antagonista riduce o inibisce l'azione dell'agonista.
Nell'antagonismo competitivo reversibile, l'agonista e l'antagonista formano legami di breve durata con il recettore, e viene raggiunto il regime stazionario tra agonista, antagonista e recettore. Tale antagonismo può essere superato aumentando la concentrazione dell'agonista. Per esempio, il naloxone (un antagonista per il recettore degli oppiacei, strutturalmente simile alla morfina), se somministrato poco prima oppure poco dopo alla morfina, ne blocca gli effetti. Tuttavia, l'antagonismo competitivo del naloxone può essere superato somministrando una maggiore quantità di morfina.
Gli analoghi strutturali delle molecole agoniste possiedono frequentemente proprietà agoniste e antagoniste; tali farmaci sono definiti agonisti parziali (a bassa efficacia) oppure agonisti-antagonisti. Per esempio, la pentazocina attiva i recettori per gli oppiacei ma blocca la loro attivazione da parte di altri oppiacei. Pertanto la pentazocina esercita effetti oppiacei ma impedisce gli effetti di un altro oppiaceo se questo viene somministrato mentre la pentazocina è ancora legata al recettore. Un farmaco che agisce come agonista parziale a livello di un tessuto può agire come agonista completo a livello di un altro.
