Il fegato è la sede principale del metabolismo dei farmaci (per la revisione, vedi [1]). Sebbene il metabolismo di norma inattivi i farmaci, c'è da dire che alcuni metaboliti dei farmaci talvolta sono farmacologicamente più attivi rispetto alla sostanza madre. Una sostanza inattiva o scarsamente attiva che possiede un metabolita attivo è chiamata profarmaco, particolarmente se è stata studiata per rilasciare la sua forma attiva in maniera più efficace.
I farmaci possono essere metabolizzati mediante ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, coniugazione, condensazione oppure isomerizzazione; qualunque sia il meccanismo, l'obiettivo è quello di rendere il farmaco più facile da poter eliminare. Gli enzimi che intervengono nel metabolismo sono presenti in molti tessuti, ma generalmente sono concentrati maggiormente a livello epatico. La velocità del metabolismo dei farmaci varia tra i pazienti. Alcuni pazienti metabolizzano un farmaco così rapidamente che le concentrazioni ematiche e tissutali terapeuticamente efficaci non vengono mai raggiunte; per altri, il metabolismo può essere così lento che le dosi consuete causano tossicità. La velocità del metabolismo dei farmaci è influenzata da fattori genetici, da disturbi coesistenti (in particolare patologie epatiche croniche e scompenso cardiaco avanzato) e dalle interazioni farmacologiche (in particolare quelle che causano induzione o inibizione del metabolismo).
Per molti farmaci, il metabolismo avviene in 2 fasi distinte. Le reazioni di fase I comportano la formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure un clivaggio (ossidazione, riduzione, idrolisi); queste non sono reazioni di sintesi. Le reazioni di fase II prevedono la coniugazione con una sostanza endogena (p. es., acido glucuronico, solfato, glicina); queste ultime sono reazioni di sintesi. I metaboliti che si formano durante le reazioni di sintesi sono più polari e vengono quindi escreti più facilmente dai reni (con le urine) e dal fegato (con la bile) rispetto a quelli che si formano nelle reazioni non di sintesi. Alcuni farmaci vengono sottoposti alle sole reazioni di fase I oppure solo a quelle di fase II; quindi, la numerazione delle fasi riflette una classificazione funzionale piuttosto che sequenziale.
I trasportatori epatici di farmaci sono presenti in tutte le cellule epatiche parenchimali e influenzano la disponibilità, il metabolismo e l'eliminazione epatici di un farmaco (per la revisione, vedi [1, 2]). I 2 principali tipi di trasportatori sono l'afflusso, che trasloca le molecole nel fegato, e l'efflusso, che media l'escrezione dei farmaci nel sangue o nella bile. I polimorfismi genetici possono influenzare in modo variabile l'espressione e la funzione dei trasportatori epatici di farmaci fino ad alterare potenzialmente la suscettibilità del paziente agli effetti avversi del farmaco e al danno epatico indotto da farmaci. Per esempio, i portatori di alcuni genotipi trasportatori mostrano un aumento dei livelli ematici di statine e sono più suscettibili alla miopatia indotta da statine quando esse sono utilizzate per il trattamento dell'ipercolesterolemia (1, 2).
(Vedi anche Panoramica sulla farmacocinetica.)
Tasso
Per quasi tutti i farmaci, la velocità di metabolizzazione di ciascun enzima di una determinata via metabolica possiede un limite superiore (limite di capacità). Tuttavia, alle concentrazioni terapeutiche della maggior parte dei farmaci, di solito viene occupata soltanto una piccola frazione dei siti enzimatici e la velocità di metabolizzazione aumenta con l'aumentare della concentrazione del farmaco. In questi casi, definiti come eliminazione di primo ordine (o cinetica), la velocità del metabolismo del farmaco è una frazione costante della quantità di farmaco che rimane nell'organismo (ossia, il farmaco ha una specifica emivita).
Per esempio, qualora 500 mg siano presenti nel corpo al tempo zero, dopo il metabolismo 250 mg possono essere presenti ad 1 h e 125 mg a 2 h (avendo così il farmaco emivita di 1 h). Tuttavia, quando la maggior parte dei siti enzimatici è stata occupata, il metabolismo avviene alla sua massima velocità e non aumenta in maniera proporzionale alla concentrazione del farmaco; invece, viene metabolizzata per unità di tempo una quantità fissa di farmaco (cinetica di ordine 0). In questo caso, se 500 mg sono presenti nel corpo al tempo zero, dopo il metabolismo, 450 mg possono essere presenti a 1 h e 400 mg a 2 h (illustrando una clearance massima di 50 mg/h e nessuna emivita specifica). Se la concentrazione del farmaco aumenta, il metabolismo si sposta da una cinetica di primo ordine a una di ordine zero.
Citocromo P-450
Il più importante sistema enzimatico del metabolismo di fase I è rappresentato dal citocromo P-450 (CYP450), una superfamiglia di isoenzimi microsomiali che catalizza l'ossidazione di molti farmaci. Gli elettroni vengono forniti dalla NADPH-CYP450 reduttasi, una flavoproteina che trasferisce elettroni dal NADPH (la forma ridotta del nicotinamide adenin fosfato dinucleotide) al CYP450.
Gli isoenzimi CYP450 possono essere indotti o inibiti da molti farmaci e sostanze, risultando in molte interazioni farmacologiche nelle quali un farmaco aumenta la tossicità o riduce gli effetti terapeutici di un altro farmaco. Per gli esempi di farmaci che interagiscono con enzimi specifici, vedi tabelle Sostanze comuni che interagiscono con gli isoenzimi del P-450 e Interazioni farmacologiche.
Sostanze comuni che interagiscono con gli isoenzimi del P-450
Enzima | Substrati | Inibitori | Induttori |
|---|---|---|---|
CYP1A2 | Paracetamolo Caffeina Claritromicina Estradiolo Aloperidolo Lidocaina Metadone Olanzapina Propranololo Ritonavir Tacrina Teofillina Antidepressivi triciclici Verapamil (R)-Warfarin | Amiodarone Cimetidina Ciprofloxacina Eritromicina Fluvoxamina Ticlopidina | Carne bovina cotta alla brace Fumo di sigaretta Omeprazolo Fenobarbitale Fenitoina Rifampicina |
CYP2C9 | Celecoxib Diclofenac Fluoxetina Glipizide Gliburide Indometacina Nifedipina Fenitoina Piroxicam Progesterone Testosterone Antidepressivi triciclici Valproato Voriconazolo (S)-Warfarin | Amiodarone Cimetidina Fluconazolo Lovastatina Ritonavir Sertralina Sulfametossazolo Topiramato Trimetoprim Voriconazolo Zafirlukast | Desametasone Fenobarbitale Altri barbiturici Fenitoina Rifampicina |
CYP2C19 | Diazepam (S)-Mefenitoina Omeprazolo Pentamidina Propranololo Voriconazolo (R)-Warfarin | Cimetidina Fluoxetina Fluvoxamina Chetoconazolo Lansoprazolo Omeprazolo Paroxetina Ticlopidina | Carbamazepina Fenobarbitale Prednisone Rifampicina |
CYP2D6 | Beta-bloccanti Codeina Destrometorfano Flecainide Aloperidolo Lidocaina Mexiletina Morfina Omeprazolo Fenotiazine Chinidina Risperidone Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Tamoxifene Testosterone Tramadolo Trazodone Antidepressivi triciclici Venlafaxina | Amiodarone Bupropione Celecoxib Cimetidina Fluoxetina Fluvoxamina Metoclopramide Metadone Paroxetina Chinidina Ritonavir Sertralina | Carbamazepina Desametasone Fenobarbitale Fenitoina Rifampicina |
CYP2E1 | Paracetamolo Alcol | Disulfiram | Alcol Isoniazide Uso di tabacco |
CYP3A4 | Amiodarone Aprepitant Antimicotici azolici Benzodiazepine Calcio-antagonisti Caffeina Carbamazepina Claritromicina Ciclosporina Delavirdina Enalapril Estradiolo Estrogeni Eritromicina Fentanil Finasteride Indinavir Lidocaina Lopinavir Loratidina Metadone Nelfinavir Omeprazolo Analgesici oppiacei Prednisone Progesterone Ritonavir Saquinavir Sildenafil Sirolimus Statine Tacrolimus Tamoxifene Antidepressivi triciclici (R)-Warfarin | Amiodarone Amprenavir Atazanavir Antimicotici azolici Cimetidina Ciprofloxacina Claritromicina Delavirdina Diltiazem Eritromicina Fluoxetina Fluvoxamina Succo di pompelmo Indinavir Metronidazolo Nefazodone Nelfinavir Nifedipina Omeprazolo Paroxetina Posaconazolo Propossifene Ritonavir Saquinavir Sertralina Verapamil Voriconazolo | Carbamazepina Desametasone Isoniazide Fenobarbitale Fenitoina Prednisone Rifampicina |
Con l'invecchiamento, la capacità del fegato di metabolizzare tramite il sistema enzimatico CYP450 si riduce di un valore ≥ 30% poiché si riducono la massa epatica e il flusso ematico. Perciò, negli anziani i farmaci metabolizzati tramite questo sistema raggiungono livelli più elevati e hanno un'emivita prolungata (vedi figura Confronto dei risultati della farmacocinetica del diazepam in un giovane uomo [A]...). Poiché i neonati possiedono sistemi enzimatici microsomiali epatici ancora non completamente sviluppati, essi hanno difficoltà a metabolizzare molti farmaci.
Coniugazione
La glucuronidazione, la più frequente reazione di fase II, è la sola che avviene nel sistema enzimatico microsomiale del fegato. I glucuronidi vengono secreti nella bile ed eliminati con le urine. La coniugazione rende così la maggior parte dei farmaci più solubile e facilmente eliminabile dai reni. La coniugazione aminoacidica con glutamina o glicina produce composti coniugati che vengono rapidamente escreti con le urine ma che non vengono estesamente secreti nella bile. L'invecchiamento non condiziona la glucuronidazione. Tuttavia, nei neonati, la conversione a glucuronidi è lenta, causando potenzialmente effetti gravi (p. es., come con il cloramfenicolo).
La coniugazione può anche avvenire per acetilazione o sulfoconiugazione. Gli esteri solfati così formati sono composti polari che vengono facilmente escreti con le urine. L'invecchiamento non altera questi processi.
Riferimenti generali
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
