Maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease])

La maladie stéatosique hépatique se développe pour de nombreuses raisons, implique de nombreux mécanismes biochimiques différents, et provoque différents types de lésions hépatiques. La physiopathologie implique l'accumulation de graisse (stéatose), une inflammation et, de manière variable, une fibrose. La stéatose hépatique résulte d'une accumulation de triglycérides. Les mécanismes possibles à l'origine d'une stéatose comprennent une synthèse diminuée des lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et une augmentation de la synthèse des triglycérides hépatiques (peut-être due à une diminution de l'oxydation des acides gras ou à une augmentation des acides gras libres transportés pour métabolisation au foie). L'inflammation peut entraîner des lésions des membranes cellulaires dues à une peroxydation lipidique. Ces changements peuvent stimuler les cellules de Kupffer, provoquant une fibrose. À un stade avancé, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH [Metabolic dysfunction–Associated SteatoHepatitis]) peut causer une cirrhose et une hypertension portale.

La plupart des patients sont asymptomatiques. Cependant, certains présentent une fatigue, une sensation de malaise, ou ressentent un inconfort au niveau de l'hypochondre droit de l'abdomen. Une hépatomégalie est observée chez environ 75% des patients. Une splénomégalie peut se développer si une fibrose hépatique de stade avancé est présente et est habituellement le premier signe d'une hypertension portale. Les patients qui ont une cirrhose due à une MASH peuvent être asymptomatiques, peuvent ne pas présenter les signes habituels d'une hépatopathie chronique.

• Antécédents (présence de facteurs de risque, de consommation excessive d'alcool)

• Tests sérologiques qui excluent les hépatites B et C

• Preuve échographique de stéatose ou à l'élastographie par IRM avec fraction graisseuse

• Biopsie du foie

Le diagnostic de MASH doit être suspecté en cas de syndrome métabolique (généralement obésité, diabète de type 2 ou glycémie à jeun élevée, hypertension et dyslipidémie) et en cas d'anomalies biologiques inexpliquées suggérant une maladie hépatique. Différencier la stéatose simple de la MASH peut être difficile et des enzymes hépatiques élevées ne sont pas un facteur prédictif sensible permettant d'identifier la MASH. Un syndrome métabolique ainsi qu'une élévation de la ferritine augmentent la probabilité qu'un patient ait une MASH plutôt qu'une stéatose simple. En outre, les systèmes de notation clinique tels que le score FIB4, le "MASLD fibrosis score calculator" ou le "laboratory MASH FibroSure®" peuvent identifier les patients à risque de fibrose et donc ceux qui sont plus susceptibles d'avoir une MASH et d'être à risque de progression vers une cirrhose. Lorsque les enzymes hépatiques sont élevées, les anomalies biologiques les plus fréquentes sont des augmentations des aminotransférases. Contrairement à la maladie hépatique alcoolique, le rapport aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) dans la MASH est habituellement < 1. La phosphatase alcaline et la gamma-glutamyl transférase (GGT) sont parfois augmentées. Une hyperbilirubinémie, un allongement du temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), et une hypoalbuminémie sont rares.

Pour un diagnostic, des indices solides (tels que des antécédents corroborés par des amis et parents) confirmant que la consommation d'alcool n'est pas excessive (p. ex., est < 20 g/jour) sont nécessaires. Les tests sérologiques doivent montrer l'absence d'infection par le virus de l'hépatite B et C (c'est-à-dire, l'antigène de surface de l'hépatite B et les anticorps contre le virus de l'hépatite C doivent être négatifs). La biopsie hépatique révèle des lésions similaires à celles observées dans l'hépatite alcoolique, qui comprennent généralement de grandes gouttelettes de matière grasse (infiltration graisseuse macrovésiculaire) de même qu'une fibrose péricellulaire. Les indications de la biopsie comprennent des signes inexpliqués d'hypertension portale (p. ex., splénomégalie, cytopénie) et des élévations inexpliquées des transaminases qui persistent pendant > 6 mois chez un patient présentant un diabète, une obésité, ou une dyslipidémie.

L'imagerie, dont l'échographie, la TDM, et en particulier l'IRM, peut identifier une stéatose hépatique. Des mesures non invasives de la fibrose telles que l'élastographie impulsionnelle (un test qui utilise à la fois des ultrasons et des ondes élastiques de basse fréquence), l'élastographie ultrasonore ou l'élastographie par IRM peuvent évaluer la gravité de la stéatose et estimer la fibrose, évitant ainsi la biopsie hépatique dans de nombreux cas (1, 2). L'élastographie impulsionnelle et l'élastographie échographique peuvent être limitées par la conformation corporelle (en présence de trop de graisse pour que les ondes ultrasonores pénètrent de manière adéquate), alors que l'élastographie par IRM ne l'est pas. Cependant, ces tests ne permettent pas d'identifier l'inflammation typique de la MASH et ne permettent pas de différencier la MASH des autres causes de stéatose hépatique.

• Élimination des causes et contrôle des facteurs de risque

Le seul objectif de traitement largement accepté consiste à éliminer les causes potentielles et les facteurs de risque. Un tel objectif peut comprendre l'arrêt des médicaments ou des toxines, une perte de poids, et le traitement de la dyslipidémie ou un traitement de l'hyperglycémie. Des données préliminaires suggèrent que les thiazolidinediones et la vitamine E permettent de corriger les anomalies biochimiques et histologiques de la MASH mais n'améliorent pas la fibrose. En outre, la vitamine E est contre-indiquée chez les diabétiques, ce qui limite son utilité. De nombreux autres traitements (p. ex., acide ursodésoxycholique, métronidazole, metformine, bétaïne, glucagon, perfusion de glutamine) ne se sont pas révélés d'une efficacité certaine.

Il existe actuellement de nombreuses thérapies émergentes de la MASH ciblant plusieurs voies moléculaires différentes, dont les peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha), les glucagon-like peptide-1 (GLP-1) modulators et les farnesoid X receptor (FXR) ligands. Ces nouvelles thérapies sont prometteuses en ce qui concerne à la fois la résolution de la MASH et l'inversion de la fibrose préexistante. Une étude plus approfondie avec plusieurs essais cliniques de phase 3 est en cours.

Le pronostic dépend du degré de fibrose et est la seule mesure corrélée avec la mortalité liée au foie et la nécessité d'une transplantation hépatique (1). Le pronostic est difficile, bien que les patients qui ont une MASLD et qui ont une MASH à l'histologie et des preuves de fibrose sont plus susceptibles de développer une cirrhose (2). Il a été estimé que 10% des patients qui présentent une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) évoluent vers la cirrhose sur une période de 20 ans (3). L'alcool ainsi que certains médicaments (p. ex., les médicaments cytotoxiques) et les troubles métaboliques sont associés à une accélération de la MASH (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis). Par conséquent, même une consommation modeste d'alcool doit être évitée étant donné le risque de progression accélérée vers la fibrose. Le pronostic est souvent bon à moins que des complications (p. ex., une hémorragie variqueuse) ne se développent.