Le carcinome hépatocellulaire se manifeste le plus souvent chez le patient cirrhotique et est fréquent dans les régions où les virus de l'hépatite B ou C sont prévalents. La symptomatologie est habituellement non spécifique. Le diagnostic repose sur les taux d'alpha-fœtoprotéine (AFP), l'imagerie et parfois la biopsie. Le dépistage périodique par dosage de l'AFP et l'échographie sont parfois recommandés chez des patients à haut risque. Le pronostic est défavorable lorsque le cancer est avancé ou lorsque la fonction synthétique hépatique est altérée, mais dans le cas de petites tumeurs limitées au foie, les thérapies ablatives, la résection chirurgicale ou la transplantation hépatique peuvent être curatives.
Le carcinome hépatocellulaire est le type de cancer primitif du foie le plus courant, représentant environ les trois quarts des cas aux États-Unis, où l'incidence a augmenté au cours des dernières décennies, mais pourrait s'être stabilisée. Le CHC est plus fréquent en dehors des États-Unis, en particulier en Asie de l'Est et en Afrique subsaharienne; l'incidence est en général parallèle à celle de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBV). Il est environ deux fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes (1, 2).
Références
1. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621
2. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.
Étiologie du carcinome hépatocellulaire
Le carcinome hépatocellulaire est habituellement une complication de la cirrhose.
La présence de l'HBV augmente le risque de carcinome hépatocellulaire de > 100 fois. L'incorporation de l'ADN de l'HBV dans le génome de l'hôte peut initier une transformation maligne, même en l'absence d'hépatite chronique ou de cirrhose.
Les troubles pouvant favoriser le carcinome hépatocellulaire comprennent la cirrhose due au virus de l'hépatite C chronique (HCV), l'hémochromatose et la cirrhose alcoolique. Comme pour l'infection par l'HBV, un carcinome hépatocellulaire peut se développer chez les patients atteints de stéatohépatite non alcoolique non cirrhotique. Les patients qui présentent une cirrhose d'une autre origine sont également à risque.
Les carcinogènes environnementaux peuvent jouer un rôle; p. ex., l'ingestion d'aliments contaminés par des aflatoxines fongiques est censé contribuer à la forte incidence du carcinome hépatocellulaire dans les régions subtropicales.
Symptomatologie du carcinome hépatocellulaire
Le plus souvent, les patients sont asymptomatiques et les tumeurs sont diagnostiquées lors d'un dépistage systématique. Les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé peuvent présenter des douleurs abdominales, une perte de poids, une masse dans le quadrant supérieur droit et une détérioration hépatique inexpliquée. Une fièvre peut survenir. Chez quelques patients, la première manifestation du carcinome hépatocellulaire est une ascite sanglante, un choc ou une péritonite, provoqués par les hémorragies de la tumeur. Un frottement ou un souffle hépatique peuvent se développer dans certains cas.
Des complications métaboliques peuvent parfois survenir, notamment une hypoglycémie, une polyglobulie, une hypercalcémie et une hyperlipidémie. Ces complications peuvent avoir des manifestations cliniques.
Diagnostic du carcinome hépatocellulaire
Mesure de l'alpha-fœtoprotéine (AFP)
Imagerie (TDM, échographie ou IRM)
Un carcinome hépatocellulaire est suspecté si
Une décompensation inexpliquée de la maladie chronique du foie se développe.
Un examen d'imagerie détecte une masse hépatique fortuite, en particulier si les patients présentent une cirrhose.
Cependant, les programmes de dépistage permettent aux médecins de détecter de nombreux carcinomes hépatocellulaires avant que les symptômes se développent.
Le diagnostic repose sur la mesure de l'AFP et l'imagerie. Chez l'adulte, l'AFP est le signe d'une dédifférenciation des hépatocytes, ce qui indique le plus souvent un carcinome hépatocellulaire; 40 à 65% des patients atteints de cancer ont des niveaux élevés d'AFP (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Des taux élevés sont autrement rarement observés sauf en cas de tératocarcinome du testicule, une tumeur beaucoup moins fréquente. Les taux plus faibles sont moins spécifiques et peuvent être associés à une régénération hépatocellulaire (p. ex., dans l'hépatite). D'autres examens sanguins, tels que l'AFP-L3 (une isoforme d'AFP) et la des-gamma–carboxyprothrombine (DCP), sont des biomarqueurs utilisés pour la stratification du risque de carcinome hépatocellulaire. L'AFP-L3 et le DCP ont une sensibilité insuffisante (40 à 62%) pour détecter le carcinome hépatocellulaire à un stade précoce lorsqu'ils sont utilisés seuls; cependant, ces biomarqueurs ont une valeur diagnostique additive à l'AFP et à l'imagerie et peuvent aider à clarifier l'étiologie des lésions indéterminées étant donné leur spécificité (81 à 90%) pour le carcinome hépatocellulaire (1).
Selon les préférences et les disponibilités locales, le premier examen d'imagerie réalisé peut être la TDM avec injection de contraste, l'échographie ou l'IRM. L'imagerie avec contraste doit être prescrite sous la forme d'un protocole en trois phases, car la troisième phase, ou phase de contraste tardif, est essentielle pour le diagnostic radiographique du carcinome hépatocellulaire.
Les critères radiographiques connus sous le nom de LI-RADS (liver imaging reporting and data system) sont utilisés pour le diagnostic du carcinome hépatocellulaire, ils ont une sensibilité élevée et prennent en compte des caractéristiques radiographiques clés, dont une prise de contraste artériel, la présence d'une pseudocapsule autour de la lésion, un **lavage** du produit de contraste en phase tardive et la croissance des lésions par rapport à l'examen antérieur (2).
Dans les cas où des signes d'imagerie caractéristiques sont associés à une élévation de l'AFP, le diagnostic est évident. Cependant, rarement, la biopsie hépatique, souvent guidée par échographie ou TDM, est indiquée pour établir le diagnostic de certitude dans les cas équivoques.
Classification par stades
Si un carcinome hépatocellulaire est diagnostiqué, le bilan comprend habituellement une TDM du thorax sans contraste et une imagerie de la veine porte (si elle n'a pas déjà été effectuée) par IRM ou TDM avec injection de produit de contraste afin d'exclure une thrombose. En cas d'élévation significative de la phosphatase alcaline ou de l'AFP ou de tumeur bien en dehors des critères de Milan, une scintigraphie osseuse est souvent utilisée pour exclure des métastases osseuses.
Divers systèmes peuvent être utilisés au stade de carcinome hépatocellulaire; aucun n'est universellement utilisé. Le système de classification oncologique tumeur/ganglion/métastase (TNM) classiquement utilisé est l'un de ces systèmes de classification du carcinome hépatocellulaire et utilise des critères comprenant le nombre et la taille des tumeurs, ainsi que la propagation lymphatique et extrahépatique. D'autres systèmes de notation, notamment les systèmes de classification Okuda et Barcelona–Clinic Liver Cancer, sont plus couramment utilisés car ils comprennent des informations non seulement sur la taille, le nombre et la propagation extrahépatique des tumeurs, mais aussi sur la gravité de la maladie du foie. Comme la gravité de la maladie du foie affecte à la fois les résultats du carcinome hépatocellulaire et la faisabilité des modalités de traitement, les critères d'Okuda et de Barcelone sont plus souvent utilisés en raison de leur capacité à guider la prise en charge (3, 4).
Dépistage
Un nombre croissant de carcinomes hépatocellulaires est détecté grâce à des programmes de dépistage. Le dépistage des patients atteints de cirrhose est recommandé par de multiples directives de sociétés savantes, notamment l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (5). Une méthode de dépistage fréquemment utilisée est l'AFP associée à une échographie tous les 6 mois. Cependant, chez les patients obèses, la sensibilité de l'échographie étant limitée, une alternance entre l'échographie et une IRM ou une TDM doit être envisagée pour le dépistage. De nombreux experts conseillent également le dépistage en cas d'hépatite B ancienne même en l'absence de cirrhose. La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est à présent reconnue représenter 50% des cas de carcinome hépatocellulaire non cirrhotiques (6). Cependant, malgré cette reconnaissance, aucun dépistage formel n'est actuellement recommandé chez ces patients. Le dépistage est associé à un avantage en termes de survie chez les patients atteints de cirrhose à faible et moyen risque (Child-Turcotte-Pugh A et B). Dans la pratique clinique, on envisage également de dépister les patients atteints de stéatose hépatique et de fibrose avancée (5).
Références pour le diagnostic
1. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.
2. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology. 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
3. Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. 2023;158(4):410-420. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989
4. Maida M, Orlando E, Cammà C, Cabibbo G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: a review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4141
5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019
Traitement du carcinome hépatocellulaire
Transplantation si les tumeurs sont dans les critères de Milan (une tumeur < 5 cm ou trois tumeurs < 3 cm sans envahissement vasculaire et alpha-fœtoprotéine < 500 mcg/L).
Résection chirurgicale chez des patients sélectionnés
Parfois, une thérapie ablative dirigée vers le foie et une chimiothérapie/immunothérapie systémique
Le traitement du carcinome hépatocellulaire dépend de son stade (1) et la gravité de la maladie hépatique sous-jacente.
Les critères de Milan (tumeurs uniques de < 5 cm ou ≤ 3 tumeurs toutes de ≤ 3 cm, limitées au foie, sans invasion microvasculaire, et avec une AFP < 500 mcg/L) sont utilisés pour identifier les patients atteints de carcinome hépatocellulaire qui sont de bons candidats à la transplantation hépatique (2). La transplantation pour un carcinome hépatocellulaire peut être curative et semble entraîner un aussi bon pronostic qu'une transplantation hépatique réalisée pour des troubles non-cancéreux. Les lignes directrices 2023 de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) utilisent les critères de Milan pour la sélection des patients en vue d'une greffe du foie (3).
Chez certains patients atteints de tumeurs uniques, sans invasion vasculaire et sans hypertension portale, la résection chirurgicale est potentiellement curative, avec une survie à 5 ans > 60% (4, 5).
Si la tumeur est volumineuse (> 5 cm), est multifocale, a envahi la veine porte ou est métastatique (c'est-à-dire, stade III ou supérieur), la transplantation n'est pas une option immédiate. Cependant, grâce à une association de traitements dirigés vers le foie (p. ex., chimioembolisation artérielle transhépatique [TACE] et chimiothérapie systémique), un sous-groupe de patients soigneusement sélectionnés peut être ramené aux critères de Milan et devenir alors éligibles à une reconsidération pour la transplantation hépatique. La prise en charge du carcinome hépatocellulaire avancé est préférable si elle est discutée au sein d'un comité multidisciplinaire.
Les traitements ablatifs (p. ex., chimio-embolisation artérielle transhépatique [TACE], embolisation de microsphères d'yttrium-90 [radiothérapie interne sélective ou SIRT pour selective internal radiation therapy], embolisation transartérielle de billes diffusant un médicament, ablation par radiofréquence) sont des palliatifs et ralentissent la croissance tumorale; ils sont utilisés lorsque les patients sont en attente d'une greffe du foie. Pour les petites tumeurs de < 2 cm, l'ablation par radiofréquence est potentiellement curative.
Les thérapies systémiques, dont l'immunothérapie, améliorent les résultats en matière de carcinome hépatocellulaire. Dans le cas du carcinome hépatocellulaire avancé, la thérapie systémique traditionnelle était le sorafenib, qui n'améliore que modestement les résultats (6). Plusieurs nouveaux agents de chimiothérapie prolongent la survie ou provoquent moins d'effets néfastes que le sorafénib; ceux-ci comprennent le lenvatinib, le régorafénib et l'immunothérapie telle que par l'atezolizumab plus le bevacizumab ou le tremelimumab plus le durvalumab. Par conséquent, ces agents sont désormais préférés comme traitements de première intention par rapport au sorafénib.
La survie sans progression est plus élevée avec le lenvatinib qu'avec le sorafénib et constitue une alternative de première intention.
L'atezolizumab et le bevacizumab sont disponibles en association chez les patients qui ont un carcinome hépatocellulaire avancé qui n'ont pas reçu de traitement systémique antérieur. L'atezolizumab est un anticorps monoclonal humanisé inhibiteur de point de contrôle immunitaire (PD-L1), alors que le bevacizumab est un anticorps monoclonal ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). De plus en plus de preuves soutiennent l'utilisation de ces médicaments comme traitement de première intention pour le traitement systémique du carcinome hépatocellulaire (7, 8), avec une meilleure survie globale et des taux d'événements indésirables similaires avec le bévacizumab/atézolizumab par rapport au sorafénib, au lenvatinib ou au nivolumab (8). Les directives de 2020 de l'American Society of Clinical Oncology et les directives de 2023 de l'American Association and Study of Liver Disease sur le CHC recommandent l'utilisation d'atézolizumab et de bévacizumab ou de trémélimumab plus durvalumab comme traitement de première intention pour les patients atteints d'une maladie hépatique de classe A de Child-Pugh et d'un score 0 à 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (9, 10).
En raison d'un risque accru de saignement sous traitement par l'atezolizumab et le bevacizumab, les patients doivent subir une ligature des varices avant le début du traitement. L'immunothérapie n'est pas recommandée en cas de récidive de carcinome hépatocellulaire après transplantation, car la stimulation du système immunitaire de l'hôte peut entraîner des taux de rejet plus élevés (11). Un nouveau protocole associe le tremelimumab, un anti-protéine 4 des lymphocytes T cytotoxiques (ou 'CTLA-4') au durvalumab (un anti-PD-L1). Dans l'essai Himalaya, le tremelimumab plus le durvalumab ont amélioré la survie plus que la monothérapie de première intention par le sorafenib (12). Cette association est disponible pour les patients qui ont un carcinome hépatocellulaire non résécable et est souvent utilisée comme alternative chez les patients qui ont une cirrhose de classe A de Child-Pugh et un excellent état de performance qui ne peuvent pas recevoir de bevacizumab.
Références pour le traitement
1. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 334(11):693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Frenette C, Mendiratta-Lala M, Salgia R, Wong RJ, Sauer BG, Pillai A . ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857. doi:10.14309/ajg.0000000000002857 ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857
4. Benson AB, D'Angelica MI, Abbott DE, et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(5):541-565. Published 2021 May 1. doi:10.6004/jnccn.2021.0022
5. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450-1462. doi:10.1056/NEJMra1713263
6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
7. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
8. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol. 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
9. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol. 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
10. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621.]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466
11. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist. 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
12. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070.
Prévention du carcinome hépatocellulaire
La vaccination contre l'HBV diminue son incidence, en particulier dans les zones endémiques. La prévention des cirrhoses de toute étiologie peut également avoir un effet important (p. ex., par le traitement de l'hépatite C chronique, la détection précoce de l'hémochromatose, la prévention et la prise en charge du syndrome métabolique, ou la prise en charge de l'alcoolisme).
Points clés
Le carcinome hépatocellulaire est habituellement une complication chez le patient cirrhotique et est le plus fréquent dans les régions du monde où l'hépatite B est prévalente.
Envisager le diagnostic si l'examen clinique ou un examen d'imagerie détecte une hypertrophie du foie ou si une maladie hépatique chronique s'aggrave de façon inattendue.
Diagnostiquer le carcinome hépatocellulaire sur la base du taux d'AFP et des résultats d'imagerie hépatique, et déterminer son stade à l'aide d'une TDM thoracique sans contraste, de l'imagerie de la veine porte et parfois d'une scintigraphie osseuse.
Envisager une transplantation hépatique si les tumeurs respectent les critères de Milan.
La prévention repose sur l'utilisation du vaccin contre l'hépatite B et la prise en charge des troubles causant la cirrhose.
