Médicaments antihypertenseurs

Principales classes de diurétiques utilisés pour l'hypertension (voir tableau Diurétiques oraux pour traiter l'HTA) sont

• Diurétiques thiazidiques

• Diurétiques épargneurs du K

• Diurétiques de l'anse

Les diurétiques réduisent le volume plasmatique (effet modeste) et les résistances vasculaires, ceci peut-être grâce à des transferts de sodium du secteur intracellulaire vers l'espace extracellulaire.

Les diurétiques thiazidiques (diurétiques thiazidiques et diurétiques de type thiazidique) sont le plus souvent utilisés. La chlorthalidone et l'indapamide, des diurétiques de type thiazidique, sont préférés à l'hydrochlorothiazide en raison de leur puissance plus élevée (1) et de leur durée d'action plus longue. Cependant, une analyse rétrospective du Diuretic Comparison Project (2) et un autre essai pragmatique mené chez des anciens combattants (3) ont démontré que la chlorthalidone, malgré sa plus grande puissance, n'avait pas d'avantage par rapport à l'hydrochlorothiazide pour réduire les événements cardiovasculaires ou de progression de la maladie rénale. Bien que l'on ait pensé que les diurétiques thiazidiques étaient inefficaces chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique de stade 4, il a été démontré que la chlorthalidone était efficace pour améliorer la pression artérielle chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire est < 30 mL/minute (4). En plus d'autres effets antihypertenseurs, les diurétiques thiazidiques provoquent une légère vasodilatation lorsque le volume intravasculaire est normal. Chez quelques patients, les diurétiques de type thiazidique peuvent légèrement augmenter les taux sériques de cholestérol (principalement des lipoprotéines de basse densité) et également de triglycérides, mais ces effets peuvent ne pas persister > 1 an (5). Cette augmentation apparaît dans les 4 semaines suivant l'instauration du traitement et peut être améliorée par un régime alimentaire pauvre en graisses. La possibilité d'une légère augmentation du taux des lipides ne contre-indique pas la prise de diurétiques chez le patient dyslipidémique.

Les diurétiques épargneurs de potassium ne sont pas aussi efficaces que les diurétiques de type thiazidique pour contrôler l'HTA et ne sont donc pas utilisés lors du traitement initial. Ils ne provoquent pas d'hypokaliémie, d'hyperuricémie ou d'hyperglycémie et peuvent donc être utiles pour les patients qui développent ces effets indésirables des diurétiques thiazidiques. L'adjonction d'un diurétique d'épargne potassique ou de suppléments de potassium n'est pas nécessaire lorsqu'un inhibiteur de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est utilisé, car ces médicaments augmentent la kaliémie.

Les diurétiques de l'anse ne sont utilisés pour traiter l'hypertension que chez les patients qui ont un débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 mL/min; ces diurétiques sont administrés au moins 2 fois/jour (sauf pour le torsemide qui peut être administré 1 fois/jour).

Tous les diurétiques, à l'exception des diurétiques d'épargne potassique (p. ex., spironolactone) qui agissent au niveau du tube distal, entraînent une perte significative de potassium, la kaliémie doit donc être mesurée 1 fois par mois jusqu'à ce que son taux soit stabilisé. En cas d'hypokaliémie, les canaux potassiques présents dans les parois artérielles se ferment, entraînant une vasoconstriction secondaire, ce qui complique l'atteinte de l'objectif tensionnel. Les patients dont la kaliémie est < 3,5 mEq/L (< 3,5 mmol/L) reçoivent des suppléments potassiques. La supplémentation peut être poursuivie à long terme à une dose plus faible ou bien un diurétique épargneur du potassium peut être ajouté (p. ex., spironolactone, triamtérène, amiloride). L'ajout d'un diurétique épargneur de potassium ou de suppléments de potassium est également recommandé chez les patients qui prennent également de la digoxine, qui ont un trouble cardiaque connu, qui ont un ECG anormal, qui ont une ectopie ou des troubles du rythme ou qui développent une ectopie ou des troubles du rythme pendant la prise d'un diurétique.

Chez la plupart des diabétiques, les diurétiques de type thiazidique n'ont pas d'incidence sur le contrôle de la glycémie. Rarement, les diurétiques peuvent déclencher ou aggraver un diabète de type 2 en cas de syndrome métabolique.

Une prédisposition héréditaire explique probablement les quelques cas de goutte dus à l'hyperuricémie induite par les diurétiques. En l'absence de crise de goutte, l'hyperuricémie induite par les diurétiques ne doit pas être traitée et ne justifie pas l'arrêt des diurétiques.

Les diurétiques peuvent augmenter légèrement la mortalité des patients qui ont des antécédents d'insuffisance cardiaque qui n'ont pas de congestion pulmonaire, en particulier de ceux qui prennent également un inhibiteur de l'ECA ou des antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et qui ne boivent pas au moins 1400 mL de liquide tous les jours. L'augmentation de la mortalité est probablement liée à l'hyponatrémie et à l'hypotension induites par les diurétiques.

Les inhibiteurs de l'ECA (voir tableau Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II oraux pour l'hypertension) abaissent la pression artérielle en inhibant la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II d'une part et la dégradation de la bradykinine d'autre part, ce qui a pour effet de diminuer la résistance vasculaire périphérique sans entraîner de tachycardie réflexe. Ces médicaments réduisent la PA chez de nombreux patients souffrant d'hypertension, quelle que soit l'activité rénine plasmatique. Comme ces médicaments assurent une protection rénale, ce sont eux (ainsi que les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II) qui sont préférés chez les patients diabétiques. Ils ne sont pas recommandés pour le traitement initial chez les patients d'origine africaine, chez qui ils semblent augmenter le risque d'accident vasculaire cérébral si utilisés en traitement initial.

Une toux sèche et irritante est l'effet indésirable le plus fréquent, avec des estimations allant jusqu'à 20% dans les populations d'Amérique du Nord et d'Europe et jusqu'à 40% dans les populations asiatiques (1, 2). L'angio-œdème/œdème de Quincke est l'effet indésirable le plus grave et, s'il affecte l'oropharynx, il peut être fatal. L'angio-œdème/œdème de Quincke est plus fréquent chez les patients d'origine africaine et chez ceux qui fument.

Les inhibiteurs de l'ECA peuvent augmenter la kaliémie et la créatininémie, en particulier en cas de maladie rénale chronique, de prise de diurétiques épargneurs du potassium, de suppléments de potassium ou d'AINS.

Les inhibiteurs de l'ECA sont contre-indiqués pendant la grossesse.

En cas de néphropathie, la créatininémie et la kaliémie doivent être contrôlées au moins tous les 3 mois. Les patients qui ont une néphropathie de stade 3 (débit de filtration glomérulaire estimé  < 60 mL/min à > 30 mL/min) et reçoivent des inhibiteurs de l’ECA peuvent habituellement tolérer jusqu’à 30 à 35% d’augmentation de la créatinine sérique au-dessus de la ligne de base. Les inhibiteurs de l'ECA peuvent entraîner une lésion rénale aiguë en cas d'hypovolémie, d'insuffisance cardiaque sévère, de sténose bilatérale des artères rénales importante ou de sténose importante de l'artère à un rein unique.

Les diurétiques de type thiazidique augmentent l'activité antihypertensive des inhibiteurs de l'ECA et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II plus que celle des autres classes d'antihypertenseurs (3, 4). La spironolactone et l'éplérénone semblent également accroître l'effet des inhibiteurs de l'ECA.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (voir tableau Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II oraux pour l'hypertension) bloquent les récepteurs de l'angiotensine II et perturbent donc système rénine-angiotensine. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II et les inhibiteurs de l'ECA ont une efficacité antihypertensive comparable. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II peuvent apporter des bénéfices supplémentaires via le blocage de l'ECA tissulaire. Ces 2 classes ont les mêmes effets bénéfiques en cas d'insuffisance ventriculaire gauche ou de néphropathie due à un diabète de type 1. Un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être utilisé avec un inhibiteur de l'ECA, mais utilisé avec un bêta-bloqueur, il peut réduire la fréquence des hospitalisations des patients insuffisants cardiaques. Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II peuvent être utilisés en toute sécurité chez toute personne ayant un débit de filtration glomérulaire estimé > 30 mL/minute pour réduire le risque cardiovasculaire et la progression de la maladie rénale.

L’incidence des effets indésirables est faible; la survenue d’un angio-œdème/œdème de Quincke est possible mais beaucoup plus rare qu’avec les inhibiteurs de l’ECA. Précautions d'utilisation des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II en cas d'hypertension rénovasculaire, hypovolémie et grave insuffisance cardiaque sont les mêmes que ceux des inhibiteurs de l'ECA (voir tableau Inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II oraux pour l'hypertension). Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II sont contre-indiqués pendant la grossesse.

Les dihydropyridines (voir tableau Inhibiteurs calciques oraux dans l'hypertension) sont de puissants vasodilatateurs périphériques qui diminuent la pression artérielle en abaissant la résistance vasculaire périphérique totale; ils provoquent parfois une tachycardie réflexe.

Les antagonistes calciques non dihydropyridiniques comme le vérapamil et le diltiazem ralentissent la fréquence cardiaque, diminuent la conduction auriculoventriculaire et réduisent la contractilité myocardique. Par conséquent, ces médicaments ne doivent pas être prescrits à des patients présentant un bloc auriculoventriculaire du 2e ou 3e degré ou une insuffisance ventriculaire gauche.

L'utilisation de nifédipine à courte durée d'action doit être évitée en raison d'un risque accru d'infarctus aigu du myocarde (1).

Un inhibiteur calcique est préféré à un bêta-bloqueur en cas d'angor associé à une hyperréactivité bronchique, à des spasmes coronaires ou à un syndrome de Raynaud.

L'aliskiren, un inhibiteur direct de la rénine, est utilisé dans le traitement de l'HTA.

Comme c'est le cas avec les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, l'aliskiren provoque l'élévation de la créatinine sérique et de la kaliémie. L'aliskiren ne doit pas être associé à des inhibiteurs de l'ECA ou à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II en cas de diabète ou de maladie rénale (débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min). Il est également contre-indiqué pendant la grossesse.

Les bêta-bloqueurs ne sont pas des agents de première intention dans le traitement de l'hypertension. Cependant, ils peuvent être utiles chez les patients hypertendus qui ont d'autres troubles qui peuvent tirer profit d'un bêta-bloqueur, tels qu'un angor, un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque. Sinon, les bêta-bloqueurs sont moins protecteurs contre les accidents vasculaires cérébraux et la mortalité globale que certains autres antihypertenseurs (1, 2).

Bêta-bloqueurs (voir tableau bêta-Bloqueurs oraux dans l'HTA) ralentissent la fréquence cardiaque et réduisent la contractilité myocardique, réduisant ainsi la pression artérielle. Tous les bêta-bloqueurs ont une efficacité antihypertensive similaire. Les bêta-bloqueurs cardiosélectifs (p. ex., acébutolol, aténolol, bétaxolol, bisoprolol, métoprolol) sont souvent préférés aux agents non sélectifs en raison d'un potentiel moindre de bronchoconstriction et de vasodilatation périphérique, ce qui est particulièrement important en cas de diabète (risque accru d'hypoglycémie), de maladie artérielle périphérique chronique (altération fonctionnelle), ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO, en potentialisant le bronchospasme). Cependant, la cardiosélectivité n'est que relative et diminue à mesure que la dose augmente. Même les bêta-bloqueurs cardiosélectifs doivent être utilisés avec prudence en cas de BPCO avec une composante bronchospastique importante.

Les bêta-bloqueurs possédant une activité sympathomimétique intrinsèque (p. ex., acébutolol, pindolol), n’ont pas d’influence néfaste sur le profil lipidique; ils sont moins susceptibles de causer une bradycardie sévère.

Les bêta-bloqueurs ont des effets indésirables du système nerveux central (troubles du sommeil, fatigue, léthargie) et aggravent la dépression. Le nadolol influence le moins le système nerveux central et peut constituer un excellent choix lorsque des effets centraux doivent être évités. Les bêta-bloqueurs sont contre-indiqués en cas de bloc auriculoventriculaire du 2e ou 3e degré, ou de maladie de l’oreillette. Les bêta-bloqueurs doivent généralement être évités chez les asthmatiques, car outre le bronchospasme, ils peuvent également provoquer une résistance aux effets des agonistes des récepteurs bêta inhalés ou oraux (3).

Les modificateurs adrénergiques comprennent les alpha-2-agonistes centraux, les alpha-1-bloqueurs post-synaptiques et les antagonistes adrénergiques périphériques non sélectifs (voir tableau Modificateurs adrénergiques pour le traitement une HTA).

Les alpha-2-agonistes (p. ex., méthyldopa, clonidine, guanfacine) stimulent les récepteurs alpha-2-adrénergiques du tronc cérébral et diminuent l'activité du système nerveux sympathique, abaissant ainsi la PA. Du fait de leur action centrale, ils sont plus susceptibles que les autres antihypertenseurs de provoquer somnolence, léthargie et dépression; ils ne sont pas largement utilisés. La clonidine peut être appliquée par voie transdermique une fois par semaine en patch; ainsi, elle peut être utile en cas de difficultés d'observance du traitement (p. ex., en cas de démence). L'arrêt brutal de la clonidine orale peut entraîner une hypertension de rebond.

Les alpha-1-bloqueurs post-synaptiques (p. ex., prazosine, térazosine, doxazosine) ne sont pas utilisés en première intention dans le traitement de l'HTA en raison de leurs effets indésirables et de l'absence de réduction de la mortalité. La doxazosine utilisée seule ou en association avec des antihypertenseurs autres que les diurétiques augmente le risque d'insuffisance cardiaque. D'autres effets indésirables comprennent la syncope de première dose, l'hypotension orthostatique, la faiblesse, les palpitations et les céphalées. Cependant, les bloqueurs alpha-1 post-synaptiques peuvent être utilisés chez les patients qui ont une hypertrophie prostatique et chez qui un 4e antihypertenseur est nécessaire ou chez ceux dont le tonus sympathique est élevé (c'est-à-dire, ceux qui ont une fréquence cardiaque élevée et des pressions sanguines de pic élevées) et qui reçoivent déjà des doses maximales d'un bêta-bloqueur.

Les vasodilatateurs directs, dont le minoxidil et l’hydralazine (voir tableau Vasodilatateurs directs prescrits dans l'HTA), agissent directement sur les vaisseaux sanguins, indépendamment du système nerveux végétatif. Le minoxidil est plus puissant que l'hydralazine mais a plus d'effets indésirables, y compris une rétention hydrosodée et une hypertrichose qui peut être mal tolérée. Le minoxidil doit être réservé à l'HTA sévère et résistante.

L'hydralazine peut être utilisée pendant la grossesse (p. ex., en cas de prééclampsie) et comme antihypertenseur d'appoint. L'hydralazine (en particulier à des doses > 200 mg/jour) a été associée au lupus induit par les médicaments, qui disparaît lorsque le médicament est arrêté (1). Elle est également associée à une vascularite associée à un anticorps anti-cytoplasme de neutrophile (ANCA) (2).