Les anomalies des chromosomes sexuels peuvent comprendre une aneuploïdie, des délétions ou des duplications partielles, ainsi que des mosaïques.
(Voir aussi Revue générale des anomalies chromosomiques.)
Les anomalies des chromosomes sexuels sont fréquentes et entraînent des syndromes associés à une gamme variée d'anomalies congénitales et du développement. La majorité d'entre elles ne sont pas suspectées en prénatal mais peuvent être découvertes de manière fortuite si un caryotype est effectué pour d'autres raisons, comme un âge maternel avancé. Les anomalies sont souvent difficiles à reconnaître à la naissance et peuvent ne pas être diagnostiquées avant la puberté.
Les effets des anomalies du chromosome X ne sont pas aussi graves que celles d'anomalies analogues autosomiques. Les femmes possédant 3 chromosomes X sont souvent physiquement et mentalement normales et sont fertiles. En revanche, toutes les trisomies autosomiques connues (p. ex., trisomie 13) ont des effets cliniquement significatifs et, souvent, dévastateurs. De même, alors que l'absence d'1 chromosome X (monosomie X) entraîne un syndrome spécifique dans la plupart des cas (syndrome de Turner [monosomie X]), l'absence d'un autosome est toujours mortelle. Il est important de noter que les sujets qui ont 1 chromosome X et qui ont un mosaïcisme impliquant un chromosome Y (c'est-à-dire, certaines cellules 46,XY) peuvent avoir un phénotype masculin ou féminin (1).
Hypothèse de Lyon (inactivation de l'X)
Les femmes ont 2 chromosomes X, elles ont donc 2 loci pour chaque locus des gènes liés à l'X, par rapport à un seul locus chez l'homme. Ce déséquilibre semble poser un problème de "dosage" génique. Cependant, d'après l'hypothèse de Lyon, 1 des 2 chromosomes X de chacune des cellules somatiques de la femme voit ses gènes inactivés précocement au cours de la vie embryonnaire (le ou aux alentours du 16e jour). En réalité, quel que soit le nombre de chromosomes X présents, tous exceptés 1 seul sont inactivés. Cependant, des études de génétique moléculaire ont démontré que certains gènes sur le(s) chromosome(s) X inactivé(s) restent fonctionnels et sont indispensables au développement normal de la femme. XIST est le gène responsable de l'inactivation des gènes du chromosome X, qui produit l'ARN qui déclenche cette inactivation.
En général, l'inactivation du chromosome X maternel ou paternel est un événement aléatoire dans chaque cellule au moment de l'inactivation; ce même X reste alors inactif dans toutes les cellules descendantes. Ainsi, toutes les femmes sont essentiellement des mosaïques, avec certaines cellules ayant un chromosome X maternel actif et d'autres ayant un chromosome X paternel actif.
Pièges à éviter
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Parfois, la distribution statistique aléatoire de l'inactivation dans le relativement petit nombre de cellules présentes au moment de l'inactivation aboutit au sein d'un tissu particulier à une prépondérance de l'origine maternelle ou paternelle des chromosomes X actifs (biais d'inactivation). Un biais d'inactivation peut expliquer les manifestations occasionnelles de symptômes mineurs chez la femme qui sont hétérozygotes pour des pathologies liées au chromosome X telles que l'hémophilie et la dystrophie musculaire (elles seraient toutes probablement asymptomatiques si elles avaient eu une distribution 50:50 de chromosomes X actifs). Un biais d'inactivation peut également survenir par sélection en post-inactivation.
Référence
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
