L'hypersensibilité médicamenteuse est une réaction à médiation immunitaire à un médicament. Les symptômes sont de sévérité variable et peuvent se manifester par une éruption cutanée, une anaphylaxie ou une maladie sérique. Le diagnostic est clinique; les tests cutanés sont parfois utiles. Le traitement consiste à arrêter le médicament, à prendre un traitement de support (p. ex., des antihistaminiques), et parfois à proposer une désensibilisation.
(Voir aussi Revue générale des troubles allergiques et atopiques.)
L'hypersensibilité médicamenteuse diffère des effets toxiques et indésirables qui peuvent résulter du médicament et des problèmes dus aux interactions médicamenteuses.
Physiopathologie de l'hypersensibilité médicamenteuse
Certaines protéines et certains médicaments polypeptides à longue chaîne (p. ex., insuline, anticorps thérapeutiques) peuvent directement stimuler la production d'anticorps. Cependant, la plupart des médicaments agissent comme des haptènes, se liant par covalence aux protéines du sérum ou "cell-bound" protéines, dont les protéines appartenant aux molécules du MHC (MHC). La liaison rend le complexe protéine-médicament immunogène, stimulant la production d'anticorps anti-médicaments et/ou une réponse lymphocytaire T au médicament. Des haptènes peuvent également se lier directement aux molécules du MHC de classe II, activant directement les lymphocytes T. Certains médicaments agissent comme des prohaptènes. Quand les prohaptènes deviennent des haptènes après métabolisme; p. ex., la pénicilline elle-même n'est pas antigénique, mais son principal métabolite, l'acide benzylpénicilloïque, peut se combiner avec les protéines des tissus pour former du benzylpénicillinoyl (BPO), un déterminant antigénique majeur. Certains médicaments se lient et stimulent directement les récepteurs des lymphocytes T (TCR) directement; l'importance clinique de ces liaisons non hapténiques au TCR est en cours d'étude (1).
On ignore comment la sensibilisation primaire apparaît et comment le système immunitaire est initialement atteint, mais une fois qu'un médicament stimule une réponse immunitaire, des réactions croisées avec d'autres médicaments dans et entre les classes de médicaments peuvent survenir. Par exemple, le patient sensible à la pénicilline a de grandes chances de réagir aux pénicillines semi-synthétiques (p. ex., amoxicilline, carbénicilline, ticarcilline). Dans les premières études, mal conçues, environ 10% des patients qui avaient de vagues antécédents d'hypersensibilité à la pénicilline ont réagi aux céphalosporines, qui ont une structure bêta-lactame similaire; cette constatation a été considérée comme une preuve de réactivité croisée entre ces classes de médicaments. Cependant, dans des études mieux conçues (2), seuls environ 2% des patients souffrant d'une allergie à la pénicilline détectée lors des tests cutanés réagissent aux céphalosporines; environ le même pourcentage de patients réagit aux antibiotiques structurellement indépendants (p. ex., les sulfamides). Parfois, celle-ci et d'autres réactions croisées (p. ex., entre les sulfamides antibiotiques et non antibiotiques) sont dues à une prédisposition aux réactions allergiques plutôt qu'à une réactivité croisée immunitaire spécifique.
Pièges à éviter
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Référence pour la physiopathologie
1. Pichler WJ, Watkins S, Yerly D. Risk Assessment in Drug Hypersensitivity: Detecting Small Molecules Which Outsmart the Immune System. Front Allergy 3:827893, 2022. doi:10.3389/falgy.2022.827893
2. Caruso C, Valluzzi RL, Colantuono S, Gaeta F, Romano A. β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician's Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J Asthma Allergy 14:31-46, 2021. doi:10.2147/JAA.S242061
Symptomatologie de l'hypersensibilité médicamenteuse
La symptomatologie des allergies médicamenteuses varie selon le patient et le médicament et un seul médicament peut entraîner différentes réactions chez différents patients. Le plus grave est l'anaphylaxie (réaction d'hypersensibilité de type I); l'exanthème (p. ex., éruption morbilliforme), l'urticaire et la fièvre sont fréquents. Les réactions médicamenteuses fixes, des réactions qui récidivent au même endroit du corps à chaque fois qu'un patient est exposé au même médicament, sont rares.
Certains syndromes cliniques peuvent impliquer d'autres types de réactions d'hypersensibilité:
Maladie sérique
Anémie hémolytique immunitaire induite par les médicaments
DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)
Effets pulmonaires
Effets rénaux
Autres phénomènes auto-immuns
La maladie sérique apparaît généralement 7 à 10 jours après l'exposition et entraîne une fièvre, des arthralgies et une éruption exanthémateuse. Le mécanisme est une réaction d'hypersensibilité de type III due à des complexes médicament-anticorps et à l'activation du complément. Certains patients présentent des arthrites, un œdème ou des symptômes gastro-intestinaux. Les symptômes diminuent en 1 à 2 semaines. Les bêta-lactamines et les sulfamides antibiotiques, le fer-dextran et la carbamazépine sont le plus souvent en cause.
L'anémie hémolytique immunitaire d'origine médicamenteuse peut se développer lorsqu'une interaction anticorps-médicament-globules rouges se produit (p. ex., avec les céphalosporines et le céfotétan) ou lorsqu'un médicament (p. ex., la fludarabine, méthyldopa) modifie la membrane des globules rouges d'une manière qui induit la production d'auto-anticorps. Ces réactions sont des réactions d'hypersensibilité de type II.
Le DRESS ([drug rash with eosinophilia and systemic symptoms] éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) également appelé syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, est une réaction d'hypersensibilité de type IV qui peut débuter jusqu'à 12 semaines après le début du traitement médicamenteux et peut survenir après une augmentation de la dose. Les symptômes peuvent persister ou récidiver pendant plusieurs semaines après l'arrêt du traitement médicamenteux. Les patients ont une éosinophilie importante et souvent une hépatite, un exanthème, un gonflement du visage, un œdème généralisé, et une lymphadénopathie. La carbamazépine, la phénytoïne, l'allopurinol, et la lamotrigine sont fréquemment impliquées.
Des effets pulmonaires peuvent être provoqués par certains médicaments (p. ex., bléomycine, amiodarone, nitrofurantoïne, amphotéricine B, sulfamides, sulfasalazine). Ces médicaments peuvent induire des symptômes respiratoires (différents d'un wheezing qui peut se produire en cas d'hypersensibilité de type I), une détérioration de la fonction pulmonaire et d'autres modifications pulmonaires (appelée maladie pulmonaire d'origine médicamenteuse, le plus souvent maladie pulmonaire interstitielle). Ces effets sont supposés être principalement des réactions d'hypersensibilité de type III et de type IV.
L'effet rénal allergique le plus fréquent est la néphrite tubulo-interstitielle; les AINS (dont les inhibiteurs de COX-2), la méthicilline, les antimicrobiens et la cimétidine sont fréquemment impliqués. Des réactions d'hypersensibilité de types I, III et/ou IV peuvent être impliquées.
D'autres phénomènes auto-immuns peuvent survenir. L'hydralazine, le propylthio-uracile et le procaïnamide peuvent provoquer un syndrome de type lupus érythémateux disséminé qui est une réaction d'hypersensibilité de type III. Le syndrome peut être bénin (avec des arthralgies, une fièvre et une éruption cutanée) ou assez spectaculaire (avec une sérite, une forte fièvre et une sensation de malaise), mais il a tendance à épargner les reins et le système nerveux central. Le test des anticorps antinucléaires est positif. La pénicillamine peut provoquer un lupus érythémateux disséminé et d'autres maladies auto-immunes (p. ex.,myasthénie, qui est une réaction d'hypersensibilité de type II). Certains médicaments, dont les médicaments antithyroïdiens, les antituberculeux, certains antibiotiques, l'allopurinol, l'hydralazine et l'atorvastatine, peuvent provoquer des vascularites associées aux p-ANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) Les auto-anticorps p-ANCA sont dirigés contre la myéloperoxydase (MPO), provoquant des réactions d'hypersensibilité de type II. Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, une classe couramment utilisée d'immunothérapie anticancéreuse, peuvent avoir des effets indésirables immunitaires. Ces effets résultent d'une activation immunitaire non spécifique et peuvent affecter presque tous les systèmes d'organes; cependant, ils affectent le plus souvent la peau, le foie, le tractus gastro-intestinal, le cœur et le système endocrinien.
Diagnostic de l'hypersensibilité médicamenteuse
Le patient rapporte une réaction après la prise d'un médicament
Tests cutanés
Parfois, test de provocation médicamenteuse
Parfois, tests directs et indirects à l'antiglobuline
Ce qui suit peut permettre de différencier une hypersensibilité au médicament d'effets toxiques et indésirables et de problèmes dus à des interactions médicamenteuses.
Heure de début
Effets connus d'un médicament
Résultats d'une réintroduction du médicament
Par exemple, une réaction liée à la dose correspond souvent à une toxicité médicamenteuse, et non à une hypersensibilité médicamenteuse.
Le diagnostic est évoqué lorsqu'une réaction est observée dans les minutes ou les heures suivant l'administration d'un médicament. Cependant, nombre de patients rapportent une réaction passée de nature incertaine. Dans de tels cas, si un substitut équivalent (p. ex., la pénicilline pour traiter la syphilis) ne peut être trouvé, des tests doivent être prescrits.
Tests cutanés
Les tests d'hypersensibilité de type I (médiée par les IgE) permettent d'identifier les réactions aux bêta-lactamines, au sérum étranger (xénogénique) et à certains vaccins et hormones polypeptidiques. Cependant, généralement, seuls une minorité des patients rapportant une allergie à la pénicilline ont une réaction positive aux tests cutanés (1). De plus, pour la plupart des médicaments (dont les céphalosporines), les tests cutanés ne sont pas fiables, car ils ne détectent que les réactions à médiation IgE et ne prédisent pas la survenue d'éruptions morbilliformes, d'une anémie hémolytique ou d'une néphrite.
Les tests cutanés aux pénicillines peuvent être effectués chez les patients présentant des antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate et nécessitant un traitement par pénicilline. Le conjuguât BPO-polylysine et la pénicilline G sont utilisés avec de l'histamine et du sérum physiologique en tant que contrôles. Les prick-tests sont pratiqués en premier. En cas d'antécédents de réaction anaphylactique sévère, les réactifs peuvent être dilués 100 fois lors du premier test. Si les prick-tests sont négatifs, un test intradermique peut suivre. Si les tests cutanés sont positifs, les patients ne doivent recevoir de la pénicilline que dans le cadre d'un protocole de désensibilisation aux médicaments. Si les tests sont négatifs, une réaction grave est très improbable, mais n'est pas exclue. Par conséquent, un test oral avec de l'amoxicilline est souvent effectué après un test cutané négatif pour éliminer complètement la possibilité d'une allergie médiée par les IgE.
En cas de tests cutanés au sérum xénogénique, le patient qui n'est pas atopique et qui n'a pas reçu de sérum xénogénique (p. ex., de cheval) antérieurement doit d'abord être soumis à un prick-test intradermique dilué au 1:10; si ce test est négatif, 0,02 mL d'une dilution au 1:1000 est injectée par voie intradermique. Une papule > 0,5 cm de diamètre se développe en 15 min chez les patients sensibilisés. Initialement, chez tous les patients qui peuvent avoir reçu par le passé du sérum, qu'ils aient ou non réagi, et chez ceux qui ont une anamnèse d'allergie suspectée, un prick test doit être effectué à une dilution de 1:1000; si le résultat est négatif, on passe à 1:100 et si le résultat est à nouveau négatif, à 1:10 comme ci-dessus. Un résultat négatif rend l'anaphylaxie improbable mais n'a pas de valeur prédictive sur l'incidence d'une maladie sérique ultérieure.
Autres examens
Dans le test de provocation médicamenteux, le médicament suspecté d'entraîner une réaction d'hypersensibilité est administré à doses progressivement croissantes afin de déclencher la réaction. Ce test est habituellement sûr et efficace s'il est effectué dans un contexte contrôlé.
L'hypersensibilité médicamenteuse étant associée à certains haplotypes HLA (human leukocyte antigen) de classe I, le génotypage des patients de certains groupes ethniques peut identifier les personnes à risque élevé de réactions d'hypersensibilité (2).
Certains facteurs de risque d'hypersensibilité aux médicaments liés au HLA
Médicaments | Origine ethnique | Haplotype HLA | Réaction d'hypersensibilité |
|---|---|---|---|
Abacavir | Ascendance européenne | HLA-B*5701 | Hypersensibilité à l'abacavir (habituellement fièvre, éruption cutanée et symptômes gastro-intestinaux et respiratoires) |
Allopurinol | Ascendance asiatique, ascendance africaine Moins souvent, ascendance européenne | HLA-B*5801 | SJS (syndrome de Sjögren)/TEN (nécrolyse épidermique toxique); DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) |
Carbamazépine | Ascendance européenne, ascendance japonaise | HLA-A*3101 | SJS (syndrome de Sjögren)/TEN (nécrolyse épidermique toxique) |
Carbamazépine | Ascendance asiatique | HLA-B*1502 | SJS (syndrome de Sjögren)/TEN (nécrolyse épidermique toxique); DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) |
Dapsone | Ascendance chinoise continentale | HLA-B*1301 | DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) |
Fosphénylhydantoïne Phénylhydantoïne | Ascendance asiatique | HLA-B*1502 | SJS (syndrome de Sjögren)/TEN (nécrolyse épidermique toxique) |
Lamotrigine | Ascendance asiatique | HLA-B*1502 | SJS (syndrome de Sjögren)/TEN (nécrolyse épidermique toxique) |
DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) = réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques; HLA = Hg leucocytaire humain; SJS/TEN = syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique. | |||
Les tests pour les réactions hématologiques aux médicaments comprennent des tests à l'antiglobine (test de Coombs) directs et indirects. Les tests diagnostiques d'autres hypersensibilités médicamenteuses spécifiques (p. ex., tests de recherche des IgE d'allergènes spécifiques dans le sérum, libération d'histamine, dégranulation des basophiles ou des mastocytes, transformation lymphoblastique) sont peu fiables ou expérimentaux.
Références pour le diagnostic
1. Providencia R, Aali G, Zhu F, et al. Penicillin Allergy Testing and Delabeling for Patients Who Are Prescribed Penicillin: A Systematic Review for a World Health Organization Guideline. Clin Rev Allergy Immunol 66(2):223-240, 2024. doi:10.1007/s12016-024-08988-2
2. Deshpande P, Hertzman RJ, Palubinsky AM, et al. Immunopharmacogenomics: Mechanisms of HLA-Associated Drug Reactions. Clin Pharmacol Ther 110(3):607-615, 2021. doi:10.1002/cpt.2343
Traitement de l'hypersensibilité médicamenteuse
Arrêt du médicament
Traitement de support (p. ex., antihistaminiques, corticostéroïdes, adrénaline)
Parfois, désensibilisation
Le traitement des allergies médicamenteuses consiste à arrêter le médicament en cause; la plupart des symptômes disparaissent dans les jours qui suivent l'arrêt du médicament.
Le traitement symptomatique et de soutien en cas de réactions aiguës peut comprendre
Les antihistaminiques en cas de prurit
AINS pour les arthralgies
Les corticoïdes en cas de réactions sévères (p. ex., dermatite exfoliative, bronchospasme)
Les affections telles qu'une fièvre médicamenteuse, une éruption cutanée non prurigineuse, des réactions généralisées modérées ne nécessitent pas de traitement (pour le traitement spécifique de réactions cliniques, voir ailleurs dans LE MANUEL).
Désensibilisation
Une désensibilisation rapide peut être nécessaire si une hypersensibilité médiée par les IgE a été établie et si le traitement est essentiel et qu'il n'existe aucune alternative. Une désensibilisation rapide crée une tolérance temporaire, c'est-à-dire, pendant le temps pendant lequel le patient est exposé à l'antigène (le médicament). Si le patient n'est plus exposé pendant 24 à 48 heures, une sensibilisation se produira et le patient sera à nouveau vulnérable s'il est réexposé. Si possible, la désensibilisation doit être faite en collaboration avec un allergologue. La procédure ne doit pas être tentée chez les patients qui ont eu un syndrome de Stevens-Johnson, une maladie sérique, un syndrome DRESS ou d'autres réactions d'hypersensibilité cutanée retardées ou sévères. La désensibilisation n'est généralement pas efficace dans les réactions médiées par les lymphocytes T et ne doit pas être effectuée dans de tels cas. En cas de désensibilisation, une source d'oxygène, de l'adrénaline et du matériel de réanimation doivent être disponibles pour un traitement rapide en cas d'anaphylaxie.
La désensibilisation repose sur une prise croissante de l'antigène toutes les 15 à 20 min, en commençant par une posologie minimale qui n'induirait qu'une anaphylaxie infraclinique avant l'exposition à des doses thérapeutiques. Cette procédure repose sur la présence constante du médicaments dans le sérum et ne doit donc pas être interrompue; la désensibilisation est immédiatement suivie par des doses thérapeutiques pleines. L'hypersensibilité revient généralement 24 à 48 heures après interruption du traitement. Les réactions mineures (p. ex., prurit, éruption) sont fréquentes au cours de la désensibilisation.
Les protocoles de désensibilisation peuvent être conçus pour une réaction médicamenteuse à médiation IgE et sont efficaces pour les médicaments considérés responsables de ces réactions (1, 2). Les protocoles typiques sont oraux ou IV et consistent généralement en un protocole de 8 à 16 étapes avec des doses croissantes à chaque étape jusqu'à ce que la dose cible soit atteinte. La dose cible est poursuivie pendant la durée standard; une pause dans l'administration du médicament permet à la sensibilisation de revenir. Lorsqu'une voie IV est utilisée, plusieurs solutions à des concentrations accrues sont préparées et les débits de perfusion sont ajustés pour augmenter la dose à chaque étape.
La désensibilisation rapide aux médicaments a été efficace pour de nombreux antibiotiques, produits biologiques, médicaments contre le diabète, l'aspirine et autres médicaments.
Si un test cutané à un sérum xénogénique est positif, le risque d'anaphylaxie est élevé. Si le traitement par sérum est indispensable, une désensibilisation doit le précéder.
Références pour le traitement
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Pronostic de l'hypersensibilité médicamenteuse
L'hypersensibilité diminue avec le temps. Des IgE sont présentes chez 90% des patients 1 an après une réaction allergique de type I, mais seulement chez environ 20 à 30% des patients après 10 ans (1). Les patients qui ont présenté des réactions anaphylactiques sont plus susceptibles de conserver plus longtemps des anticorps contre les médicaments.
Le patient qui présente des allergies médicamenteuses doit être éduqué en vue d'éviter ces médicaments et porter un bracelet d'identification ou d'alerte. Les renseignements doivent toujours être marqués de manière appropriée.
Référence pour le pronostic
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 321(2):188-199, 2019. doi:10.1001/jama.2018.19283
Points clés
Les réactions d'hypersensibilité aux médicaments sont souvent de type I (immédiat, médié par les IgE), mais elles peuvent être de type II, III ou IV.
L'hypersensibilité médicamenteuse peut souvent être diagnostiquée par l'anamnèse (principalement lorsque le patient rapporte une réaction après la prise du médicament), cependant les effets indésirables et toxiques connus du médicament et les interactions médicamenteuses doivent être exclus.
En cas de diagnostic incertain, habituellement des tests cutanés, et parfois des tests de provocation par le médicament ou d'autres tests spécifiques, peuvent identifier certains médicaments en cause, en particulier si les réactions d'hypersensibilité de type I sont principalement impliquées.
Un résultat au test cutané négatif rend l'anaphylaxie improbable mais n'a pas de valeur prédictive sur l'incidence d'une maladie sérique ultérieure ou d'autres réactions non médiées par les IgE.
Traiter les réactions d'hypersensibilité de type I aiguës symptomatiquement par des antihistaminiques pour le prurit, des AINS pour les arthralgies, des corticostéroïdes pour les réactions graves (p. ex., dermatite exfoliative, bronchospasme) et l'adrénaline pour l'anaphylaxie.
Si le médicament responsable doit être utilisé, essayer une désensibilisation rapide, en collaboration par un allergologue si possible, pour réduire temporairement le risque de réactions d'hypersensibilité de type I au médicament.
L'hypersensibilité tend à diminuer avec le temps.
