Les dysfonctionnements ovulatoires sont une ovulation anormale, irrégulière (≤ 9 menstruations/an), ou une absence d'ovulation. Les règles sont souvent irrégulières ou absentes. Le diagnostic est souvent possible par les antécédents menstruels ou peut être confirmé par les taux d'hormones ou par une échographie pelvienne. Le traitement est habituellement l'induction de l'ovulation avec du clomiphène ou d'autres médicaments.
(Voir aussi Revue générale des infertilités.)
Étiologie de la dysfonction ovulatoire
Le dysfonctionnement ovulatoire chronique chez les femmes préménopausées est le plus fréquemment provoqué par
Mais il a de nombreuses autres causes, dont les suivantes
Hyperprolactinémie
Dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (le plus souvent, aménorrhée hypothalamique fonctionnelle)
Autres pathologies qui peuvent provoquer une anovulation (p. ex., diabète, hypo- ou hyperthyroïdie, dépression clinique, certains antidépresseurs, exercice excessif, perte de poids excessive, obésité, utilisation de médicaments contenant des œstrogènes ou des progestatifs)
Symptomatologie du dysfonctionnement ovulatoire
Les femmes qui ont un dysfonctionnement ovulatoire peuvent présenter une aménorrhée ou des saignements utérins anormaux.
Diagnostic du dysfonctionnement ovulatoire
Anamnèse menstruelle
Test d'ovulation à domicile
Parfois surveillance de la température basale corporelle
Mesure des hormones urinaires ou sériques ou échographie
L'anovulation est souvent apparente en fonction de l'anamnèse menstruelle.
Une mesure matinale journalière de la température corporelle permet de déterminer si l'ovulation a lieu et sa date. Cependant, cette méthode est souvent imprécise.
Des méthodes plus précises comprennent
Les kits d'évaluation à domicile, qui détectent une augmentation dans l'excrétion urinaire de l'hormone lutéinisante (LH) 24 à 36 heures avant l'ovulation (nécessitant des tests quotidiens pendant plusieurs jours autour du milieu du cycle, en commençant habituellement avec le cycle ou après j9)
L'échographie pelvienne, qui est utilisée pour surveiller l'augmentation du diamètre du follicule ovarien et le collapsus folliculaire (la surveillance doit commencer à la phase folliculaire tardive)
La mesure de la progestérone sérique ou du prégnandiol glucuronide urinaire (un métabolite urinaire de la progestérone)
Des taux de progestérone sérique ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) ou des taux élevés de prégnandiol glucuronide urinaire (mesuré, si possible, 1 semaine avant l'apparition de la période menstruelle suivante), indiquent que l'ovulation a eu lieu.
Une ovulation irrégulière ou absente doit inciter à consulter pour rechercher de possibles affections de l'hypophyse, de l'hypothalamus ou des ovaires (en particulier, le syndrome des ovaires polykystiques).
Traitement des dysfonctionnements ovulatoires
Traitement de l'affection sous-jacente
Létrozole ou clomiphène
Peut-être la metformine si l'indice de masse corporelle est ≥ 35 kg/m2
Gonadotrophines si le clomiphène est inefficace
L'ovulation est induite par des médicaments hormonaux ou métaboliques. Les traitements ont été le plus largement étudiés dans le syndrome des ovaires polykystiques, une étiologie fréquente de dysfonctionnement ovulatoire (1).
Létrozole
Le létrozole, un inhibiteur de l'aromatase, plutôt que le clomiphène, est préféré par de nombreux médecins. Le létrozole a une demi-vie plasmatique beaucoup plus courte que le clomiphène. Des données probantes indiquent que chez les femmes obèses et qui ont un syndrome des ovaires polykystiques, le létrozole est plus susceptible d'induire une ovulation que le clomiphène et que cet effet peut également se produire chez les femmes qui ont un syndrome des ovaires polykystiques sans obésité (2). Aucun élément de preuve n'indique que le létrozole soit plus efficace que le clomiphène dans le cas de causes d'anovulation autres que le syndrome des ovaires polykystiques, mais il semble être au moins aussi efficace.
Le létrozole est débuté entre le 3e et le 5e jour après le début de l'hémorragie menstruelle. Au départ, les femmes reçoivent 2,5 mg par voie orale, 1 fois/jour pendant 5 jours. Si l'ovulation ne se produit pas, la dose peut être augmentée de 2,5 mg tous les cycles jusqu'à un maximum de 7,5 mg/dose.
Les effets indésirables les plus fréquents du létrozole sont la fatigue et les étourdissements.
Le létrozole ne doit pas être administré aux femmes enceintes car, théoriquement, il peut provoquer des malformations génitales congénitales.
Clomiphène
Une anovulation chronique non due à une hyperprolactinémie peut également être traitée par un anti-œstrogène, le citrate de clomiphène.
Le clomiphène est plus efficace lorsque la cause est le syndrome des ovaires polykystiques. Le clomiphène 50 mg par voie orale 1 fois/jour est débuté entre le 3e et le 5e jour après le début de l'hémorragie; l'hémorragie peut survenir de façon spontanée ou elle peut avoir été induite (p. ex., par le sevrage de progestatif). Le clomifène est poursuivi pendant 5 jours. L'ovulation se produit habituellement 5 à 10 jours (en moyenne 7 jours) après le dernier jour de clomiphène; si l'ovulation se produit, des règles surviennent dans les 35 jours de l'hémorragie induite.
En l'absence de règles, un test de grossesse est effectué. Si la femme n'est pas enceinte, le cycle de traitement est répété. La posologie journalière peut être augmentée par des doses allant jusqu'à 50 mg à chaque cycle jusqu'à un maximum de 200 mg/dose selon les besoins pour induire l'ovulation. Le traitement est poursuivi jusqu'à 4 cycles ovulatoires. La plupart des femmes tombent enceintes au cours du quatrième cycle au cours duquel une ovulation se produit. L'ovulation se produit chez 75 à 80% de femmes traitées par le clomiphène, mais le taux grossesse n'est au maximum que de 40 à 50% (3).
Les effets indésirables du clomiphène comprennent des bouffées vasomotrices (10%), la distension abdominale (6%), des mastodynies (2%), des nausées (3%), des symptômes visuels (1 à 2%) et des céphalées (1 à 2%). Les grossesses multiples (principalement des jumeaux) sont observées dans environ 5% des cas et un syndrome d'hyperstimulation ovarienne est observé dans ≤ 1% des cas. Les kystes ovariens sont fréquents. L'association évoquée antérieurement entre le clomiphène pris pendant > 12 cycles et le cancer de l'ovaire n'a pas été confirmée.
Le clomifène ne doit pas être administré aux femmes enceintes car, théoriquement, il peut provoquer des malformations génitales congénitales.
Metformine
Chez la femme souffrant du syndrome des ovaires polykystiques, la metformine (750 à 1000 mg par voie orale 2 fois/jour) peut être un traitement adjuvant utile dans l'induction d'ovulation, en particulier si la patiente est résistante à l'insuline car de nombreuses patientes qui présentent un syndrome des ovaires polykystiques le sont. Cependant, le clomiphène seul est plus efficace que la metformine seule et est tout aussi efficace que la metformine et le clomiphène ensemble (4). La metformine n'est pas un traitement de première intention du syndrome des ovaires polykystiques chez les femmes qui souhaitent devenir enceintes.
Gonadotrophines exogènes
Dans tous les cas où le letrozole ou le clomiphène ne résolvent pas les dysfonctionnements ovulatoires, il est possible d'utiliser des gonadotrophines humaines (c'est-à-dire, préparations contenant de l'hormone folliculo-stimulante purifiée ou recombinante [FSH] et des quantités variables de LH). Plusieurs préparations IM et en sous-cutané d'efficacité similaire sont disponibles; elles contiennent généralement 75 UI d'activité FSH avec ou sans activité LH. Elles sont habituellement administrées 1 fois/jour, en commençant du 3e au 5e jours après les règles provoquées ou spontanées; idéalement, elles stimulent la maturation de 1 à 3 follicules, que l'on détermine échographiquement, au cours des 7 à 14 jours suivants.
L'ovulation est généralement déclenchée par de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) 5000 à 10 000 UI IM après maturation du follicule; les critères d'utilisation de l'hCG peuvent varier, mais généralement, au moins un follicule doit mesurer > 16 mm de diamètre. Comme alternative, un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) peut être utilisé pour déclencher l'ovulation, en particulier chez les femmes à haut risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne.
Bien que le risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne chez les femmes à risque élevé soit plus faible lorsqu'un agoniste de la GnRH est utilisé pour déclencher l'ovulation, il est plus sûr de ne pas déclencher l'ovulation si les femmes présentent un risque élevé de syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Les facteurs de risque pour ces problèmes comprennent
Présence de > 3 follicules de > 16 mm de diamètre
Taux d'œstradiol sérique préovulatoires > 1500 pg/mL (ou éventuellement > 1000 pg/mL) chez la femme présentant plusieurs petits follicules ovariens
Quand les gonadotrophines exogènes sont utilisées de façon appropriée, > 95% des femmes traitées peuvent ovuler, mais le taux grossesse n'est que de 50% (5).
Après un traitement par gonadotrophines, 10 à 30% des grossesses sont multiples.
Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne se produit chez 10 à 20% des patientes (6); les ovaires peuvent augmenter massivement de taille, et la fuite du liquide intravasculaire vers la cavité péritonéale peut entraîner une ascite et une hypovolémie mettant potentiellement en jeu le pronostic vital. (Voir aussi American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline (2016).)
Traitement de l'affection sous-jacente
Les troubles sous-jacents (p. ex., hyperprolactinémie) sont traités.
Si une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle est en cause, de l'acétate de gonadoréline, un agoniste synthétique de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) administrée en perfusion IV pulsatile, peut induire l'ovulation. Des bolus de 2,5 à 5,0 mcg (doses pulsées) régulièrement toutes les 60 à 90 min sont les plus efficaces. L'utilisation de l'acétate de gonadoréline présente peu de risque de grossesses multiples.
La gonadoréline n'étant plus disponible aux États-Unis, le létrozole ou le clomiphène sont les premiers médicaments utilisés pour traiter l'aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, suivis des gonadotrophines exogènes, si l'induction de l'ovulation par l'un ou l'autre des agents oraux est infructueuse.
Références pour le traitement
1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463
2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517
3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4
4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819
6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004
Points clés
La cause la plus fréquente de dysfonction ovulatoire chez les femmes non ménopausées est le syndrome des ovaires polykystiques; d'autres causes sont des dysfonctionnements hypothalamiques et hypophysaires.
Diagnostiquer le dysfonctionnement ovulatoire sur les antécédents menstruels, les résultats de l'échographie pelvienne, et/ou la mesure de la progestérone sérique et du glucuronide de pregnanediol urinaire.
Induire l'ovulation chez la plupart des femmes, habituellement par le létrozole ou le clomiphène.
