La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante caracterizado por corea, síntomas neuropsiquiátricos y deterioro cognitivo progresivo que habitualmente comienza durante la edad media. El diagnóstico se realiza mediante estudios genéticos. Los familiares en primer grado deben recibir asesoramiento genético antes de realizar pruebas genéticas. El tratamiento es sintomático.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos del movimiento y cerebelosos).
La enfermedad de Huntington es la causa más frecuente de corea hereditaria. Afecta a ambos sexos por igual. En todo el mundo, la prevalencia es de aproximadamente 4/100.000 personas (1).
Referencia general
1. Medina A, Mahjoub Y, Shaver L, Pringsheim T: Prevalence and incidence of Huntington's disease: An updated systematic review and meta-analysis. Mov Disord 37 (12), 2327–2335, 2022.. doi: 10.1002/mds.29228 Epub 2022 Sep 26.
Fisiopatología de la enfermedad de Huntington
En la enfermedad de Huntington, el núcleo caudado se atrofia, degenera la población de neuronas espinosas intermedias inhibidoras en el cuerpo estriado y disminuyen las concentraciones de los neurotransmisores ácido gamma-aminobutírico (GABA) y de sustancia P.
La enfermedad de Huntington es el resultado de una mutación en el gen huntingtin (HTT) (en el cromosoma 4), que produce una repetición anormal de la secuencia CAG del DNA que codifica el aminoácido glutamina. El producto genético resultante, una proteína grande denominada huntingtina, tiene un tramo largo formado por residuos de poliglutamina, que se acumulan dentro de las neuronas y producen la enfermedad a través de mecanismos aún desconocidos. Cuanto más abundantes sean las repeticiones de CAG, antes es el inicio de la enfermedad y más grave es su expresión (fenotipo). El número de repeticiones de CAG puede aumentar en las generaciones sucesivas cuando el padre transmite la mutación y, con el tiempo, puede producir un fenotipo cada vez más grave dentro de la familia (denominado anticipación).
Síntomas y signos de la enfermedad de Huntington
Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington aparecen de forma gradual, más o menos a partir de los 35 a 40 años, dependiendo de la gravedad del fenotipo.
La demencia o las alteraciones psiquiátricas (p. ej., la depresión, la apatía, la irritabilidad, la anhedonia, el comportamiento antisocial o un auténtico trastorno esquizofreniforme o bipolar) se desarrollan antes que los problemas del movimiento o al mismo tiempo. Estos síntomas predisponen a los pacientes a tener ideas suicida y a cometer suicidio, que son mucho más comunes entre los pacientes con enfermedad de Huntington que entre la población general.
Aparecen movimientos anormales; incluyen corea, atetosis, sacudidas mioclónicas y seudo-tics (una manifestación del tourettismo). El término "tourettismo" hace referencia a los síntomas similares a los del síndrome de Tourette generados por otro trastorno neurológico o por el uso de un fármaco. El "tourettismo" también incluye Los movimientos gestuales repetitivos y/o los sonidos fonatorios que hacen los pacientes con corea. A diferencia de los verdaderos tics, los seudotics de la enfermedad de Huntington no pueden ser suprimidos.
Las características típicas incluyen una marcha bizarra como de títere, muecas faciales, incapacidad para mover intencionalmente los ojos rápidamente sin parpadear o empujar la cabeza (apraxia oculomotora), y la incapacidad de mantener un acto motor (impersistencia motora), como la protrusión de la lengua o la prensión. La ataxia es un síntoma poco reconocido.
La enfermedad de Huntington progresa, impide caminar y ocasiona problemas para la deglución; el trastorno conduce a la demencia grave. La corea suele ser reemplazada por características cinético-rígidas. Por último, la mayoría de los pacientes deben ser institucionalizados. La muerte suele ocurrir 13 a 15 años después del inicio de los síntomas.
Los pacientes con enfermedad de Huntington pueden deprimirse o estar ansiosos y/o desarrollar trastorno obsesivo compulsivo.
Si la enfermedad de Huntington comienza antes de los 20 años, se clasifica como enfermedad de Huntington juvenil o variante de Westphal y se manifiesta con convulsiones y parkinsonismo.
Diagnóstico de la enfermedad de Huntington
Evaluación clínica, confirmada por estudios genéticos
Estudios por imágenes neurológicas
El diagnóstico de la enfermedad de Huntington se basa en los signos y síntomas típicos más los antecedentes familiares positivos. Es confirmado con los estudios genéticos que miden el número de repeticiones CAG ([1]; para la interpretación de los resultados, véase tabla Pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington).
Las neuroimágenes ayudan a identificar la atrofia del caudado y con frecuencia cierta atrofia cortical a predominio frontal.
Pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington
Número de repeticiones de CAG | Interpretación |
|---|---|
≤ 26 | Normal |
27–35 | Normal, pero inestable (aumento del riesgo de que los niños tengan la enfermedad de Huntington) |
36–39 | Anormal con penetrancia variable; inestable (en algunos estudios, la mayoría de los pacientes tenían síntomas y signos) |
≥ 40 | Anormal con penetrancia completa y anticipación (cuanto mayor es el número de repeticiones, más temprano es el inicio de los síntomas) |
Referencia del diagnóstico
1. Bean L, Bayrak-Toydemir P: American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: Technical standards and guidelines for Huntington disease. Genet Med 16 (12):e2, 2014. doi: 10.1038/gim.2014.146 Epub 2014 Oct 30.
Tratamiento de la enfermedad de Huntington
Medidas sintomáticas
Asesoramiento genético para los familiares
Como la enfermedad de Huntington es progresiva, deben conversarse precozmente los cuidados al final de la vida.
El tratamiento de la enfermedad de Huntington es de apoyo y sintomático. Sin embargo, los investigadores continúan buscando maneras de frenar y detener la progresión de la enfermedad.
Como tratamiento sintomático de primera línea de la corea (1) se usa por lo general un inhibidor del transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT-2)(tetrabenazina, deutetrabenazina). Los inhibidores de VMAT-2 (transportador vesicular de monoaminas tipo 2, por sus siglas en inglés) reducen la dopamina y tienen como objetivo disminuir la corea. Las dosis se aumentan secuencialmente según la tolerancia para controlar los síntomas. Los inhibidores de VMAT-2 deben evitarse en pacientes con depresión porque el riesgo de empeoramiento de la depresión y de suicidio es más alto. Otros efectos adversos de los inhibidores de VMAT-2 (transportador vesicular de monoaminas tipo 2, por sus siglas en inglés) son sedación excesiva, acatisia y parkinsonismo. Los inhibidores de VMAT-2 son costosos. La deutetrabenazina parece tolerarse mejor que la tetrabenazina.
Los antipsicóticos pueden suprimir parcialmente la corea y la agitación y son una terapia de primera línea alternativa para los pacientes con depresión. Los antipsicóticos incluyen
Clorpromazina
Haloperidol
Risperidona
Olanzapina
Clozapina
La dosis de antipsicóticos se incrementa hasta que se desarrollan efectos adversos intolerables (p. ej., letargo, parkinsonismo) o los síntomas están controlados. En los pacientes que reciben clozapina, deben realizarse recuentos leucocitarios frecuentes por el riesgo de agranulocitosis.
Los tratamientos actualmente bajo estudio pretenden reducir la neurotransmisión glutaminérgica que tiene lugar a través del receptor de N-metil-d-aspartato y reforzar la producción de energía mitocondrial. Los tratamientos dirigidos a incrementar la función del GABA han resultado ineficaces.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden ayudar a los pacientes con depresión, ansiedad o trastorno obsesivo-compulsivo asociado con la enfermedad de Huntington y disminuir los síntomas en pacientes con trastorno de conducta impulsiva.
A las personas que tienen familiares de primer grado con enfermedad de Huntington, especialmente las mujeres en edad fértil y los hombres que consideran tener hijos, se les debe ofrecer asesoramiento genético y pruebas genéticas. El asesoramiento genético debe ofrecerse antes de la prueba genética, porque las consecuencias de la enfermedad de Huntington son muy profundas.
Referencia del tratamiento
1. Bachoud-Lévi A-C, Ferreira J, Massart R, et al: International guidelines for the treatment of Huntington's disease. Front Neurol 10:710, 2019. doi: 10.3389/fneur.2019.00710 eCollection 2019.
Conceptos clave
La enfermedad de Huntington es un trastorno autosómico dominante que afecta a ambos sexos y habitualmente produce demencia y corea durante la edad madura; la mayoría de los pacientes acaban necesitando su ingreso en una institución.
Si los síntomas y los antecedentes familiares sugieren el diagnóstico, ofrecer asesoramiento genético antes de la evaluación genética y a veces neuroimágenes.
Tratar los síntomas y discutir los cuidados del final de la vida tan pronto como sea posible.
Ofrecer asesoramiento antes de indicar pruebas genéticas a los familiares en primer grado, en particular a un posible padre, para prepararlos para posibles hallazgos positivos y para reducir el riesgo de suicidio.
