La esteatosis hepática se debe a la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos. La hepatopatía asociada con disfunción metabólica incluye la infiltración de grasa simple (un trastorno benigno denominado esteatosis hepática), mientras que la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica se define como la presencia de grasa que provoca lipotoxicidad y daño inflamatorio en los hepatocitos. Histológicamente, la esteatohepatitis metabólica es difícil de distinguir de la hepatitis alcohólica. Por lo tanto, para el diagnóstico de la esteatohepatitis metabólica debe descartarse el consumo de alcohol subyacente. La diferenciación entre la esteatosis simple y la esteatohepatitis metabólica puede ser difícil sin biopsia hepática y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar la esteatohepatitis metabólica. La presencia de síndrome metabólico (obesidad, dislipidemia, hipertensión e intolerancia a la glucosa) aumenta la probabilidad de que un paciente tenga una esteatohepatitis metabólica en lugar de una esteatosis simple. La patogenia se comprende en forma escasa, pero parece estar relacionada con la resistencia a la insulina (p. ej., como en la obesidad o en el síndrome metabólico). La mayoría de los pacientes son asintomáticos. Aunque las pruebas de diagnóstico no invasivas suelen ser suficientes, la biopsia hepática sigue siendo el patrón de referencia. El tratamiento consiste en la eliminación de las causas y los factores de riesgo; están surgiendo rápidamente nuevos tratamientos pero aún están en la fase de ensayo clínico.
(Véase también the American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD] 2018 practice guidance on the diagnosis and management of MASLD.)
La hepatopatía asociada con disfunción metabólica incluye la infiltración grasa simple (un trastorno benigno denominado esteatosis hepática) y la esteatohepatitis metabólica, una variante menos frecuente pero más importante. La esteatohepatitis metabólica (a menudo denominada esteatonecrosis) se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes entre 40 y 60 años, pero puede detectarse a cualquier edad. Muchos pacientes comprometidos presentan obesidad, diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, dislipidemia y/o síndrome metabólico.
Fisiopatología de la esteatosis asociada con disfunción metabólica
Le esteatosis hepática se produce debido a muchas razones, compromete numerosos mecanismos bioquímicos diferentes y genera diversos tipos de daño hepático. La fisiopatología consiste en acumulación de grasa (esteatosis), inflamación y fibrosis de intensidad variable. La esteatosis es secundaria a la acumulación hepática de triglicéridos. Los posibles mecanismos que generan la esteatosis son la reducción de la síntesis de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y el aumento de la síntesis hepática de triglicéridos (lo que podría deberse a una reducción de la oxidación de los ácidos grasos o a un aumento del transporte de ácidos grasos libres hacia el hígado). La inflamación puede ser el resultado del daño lipoperoxidativo de las membranas celulares. Estos cambios pueden estimular a las células estrelladas del hígado y provocar fibrosis. La esteatohepatitis metabólica avanzada puede causar cirrosis e hipertensión portal.
Signos y síntomas de la esteatopatía asociada con disfunción metabólica
La mayoría de los pacientes son asintomáticos. No obstante, algunos experimentan astenia, malestar general o dolor en el cuadrante superior derecho. En alrededor del 75% de los pacientes, se identifica hepatomegalia. En aquellos con fibrosis hepática avanzada, puede desarrollarse esplenomegalia, que en general es la primera indicación del desarrollo de hipertensión portal. Los pacientes con cirrosis secundaria a esteatohepatitis metabólica pueden no presentar los síntomas ni los signos habituales de la hepatopatía crónica.
Diagnóstico de la esteatopatía asociada con disfunción metabólica
Anamnesis (factores de riesgo, ausencia de ingesta excesiva de alcohol)
Las pruebas serológicas que descartan las hepatitis B y C
Evidencia ecográfica de esteatosis o elastografía por RM con fracción grasa
El diagnóstico de la esteatohepatitis metabólica debe sospecharse en pacientes con síndrome metabólico (típicamente obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o un nivel alto de glucosa en plasma en ayunas, hipertensión y dislipidemia) y en pacientes con alteraciones de las pruebas de laboratorio de causa desconocida que sugieran una hepatopatía. La diferenciación entre la esteatosis simple y la esteatohepatitis metabólica puede ser difícil y el aumento de las enzimas hepáticas no es un predictor sensible para identificar la esteatohepatitis metabólica. La presencia de síndrome metabólico y de ferritina elevada aumenta la probabilidad de que un paciente tenga esteatohepatitis metabólica en lugar de esteatosis simple. Además, los sistemas de puntuación clínica como la puntuación FIB4, el calculador de puntuación de fibrosis en la esteatopatía asociada con disfunción metabólica o la prueba de laboratorio MASH FibroSure® para laboratorios pueden identificar a los pacientes con riesgo de fibrosis y, por lo tanto, aquellos con más probabilidades de desarrollar esteatohepatitis metabólica y correr riesgo de progresión a cirrosis. Cuando las enzimas hepáticas están elevadas, la alteración más frecuente en las pruebas de laboratorio es la elevación de los niveles de aminotransferasa. A diferencia de lo observado en la enfermedad hepática alcohólica, el índice aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) suele ser < 1 en los pacientes con esteatohepatitis metabólica La fosfatasa alcalina y la gamma–glutamil transpeptidasa (GGT) aumentan en forma ocasional. En forma infrecuente, se identifican hiperbilirrubinemia, prolongación del tiempo de protrombina (TP) e hipoalbuminemia.
Para el diagnóstico, se requieren evidencias contundentes (como una anamnesis corroborada por amigos y familiares) de que la ingesta de alcohol no es excesiva (p. ej., < 20 g/día) y las pruebas serológicas deben mostrar la ausencia de hepatitis B y C (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpo contra el virus de hepatitis C negativos). La biopsia hepática revela una lesión similar a la identificada en la hepatitis alcohólica, en general con gotas grandes de grasa (infiltración grasa macrovesicular), así como fibrosis pericelular o en "alambrada". Las indicaciones para obtener una biopsia abarcan signos de hipertensión portal de origen desconocido (p. ej., esplenomegalia, citopenia) y elevaciones inexplicables de las concentraciones de aminotransferasa que persisten durante más de 6 meses en un paciente con diabetes, obesidad o dislipidemia.
Los estudios de diagnóstico por imágenes del hígado, como ecografía, TC, y en particular RM, pueden identificar una esteatosis hepática. Medidas no invasivas de la fibrosis, como la elastografía transitoria (una prueba que utiliza ecografía y ondas elásticas de baja frecuencia), elastografía por ecografía, o elastografía por RM puede evaluar la gravedad de la esteatosis, así como estimar la fibrosis, lo que evita la necesidad de biopsia hepática en muchos casos (1, 2). La elastografía transitoria y la elastografía por ecografía pueden estar limitadas por el hábito corporal (demasiado grande/grasa para que las ondas ecográficas penetren adecuadamente), mientras que la elastografía por RM no lo está. No obstante, estas pruebas no permiten detectar la inflamación típica de la esteatohepatitis metabólica y no pueden distinguir este cuadro de otras causas de esteatosis hepática.
Referencias del diagnóstico
1. Cassinotto C, Boursier J, de Ledinghen V, et al: Liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease: A comparison of supersonic shear imaging, FibroScan, and ARFI with liver biopsy. Hepatology 63(6):1817-1827, 2016. doi: 10.1002/hep.28394
2. Lee MS, Bae JM, Joo SK, et al: Prospective comparison among transient elastography, supersonic shear imaging and ARFI for predicting fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. PLoS One 12(11)e:0188321, 2017. doi: 10.1371/journal.pone.0188321. eCollection 2017. Erratum in: PLoS One 3(6):e0200055, 2018. doi: 10.1371/journal.pone.0200055. eCollection 2018.
Tratamiento de la esteatopatía asociada con disfunción metabólica
Eliminación de las causas y control de los factores de riesgo
El único objetivo terapéutico aceptado en forma amplia es la eliminación de las causas potenciales y de los factores de riesgo. Este propósito requiere la suspensión de fármacos o toxinas, pérdida de peso y tratamiento de la dislipidemia o de la hiperglucemia. La evidencia preliminar sugiere que las tiazolidinedionas y la vitamina E pueden ayudar a corregir las alteraciones bioquímicas asociadas con la esteatohepatitis metabólica pero no mejoran la fibrosis. Además, la vitamina E está contraindicada en pacientes con diabetes, lo que limita su utilidad. No se demostró que otros tratamientos (p. ej., ácido ursodesoxicólico, metronidazol, metformina, betaína, glucagón y glutamina) sean definitivamente eficaces.
Actualmente hay muchas terapias emergentes para la esteatohepatitis metabólica que actúan en varias vías moleculares diferentes, incluyendo el receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa (PPAR-alfa), los moduladores del péptido semejante al glucagón (GLP-1) y los ligandos del receptor de farnesoide X (FXR). Estas nuevas terapias son prometedoras tanto en términos de resolución de la esteatohepatitis metabólica como de la reversión de la fibrosis preexistente. Se están realizando más estudios con varios ensayos clínicos de fase 3.
Pronóstico de la esteatopatía asociada con disfunción metabólica
El pronóstico depende del grado de fibrosis y es la única medida que se correlaciona con la mortalidad relacionada con el hígado y la necesidad de trasplante de hígado (1). El pronóstico es difícil de predecir, aunque los pacientes con esteatopatía asociada con disfunción metabólica, esteatohepatitis metabólica en la evaluación histológica y evidencia de fibrosis son más propensos a desarrollar cirrosis (2). Se ha estimado que el 10% de los pacientes con esteatopatía asociada con disfunción metabólica progresa a cirrosis durante un período de 20 años (3). El alcohol y algunos fármacos (p. ej., fármacos citotóxicos) y los trastornos metabólicos se asocian con una evolución acelerada de la esteatohepatitis metabólica. Como resultado, incluso el consumo moderado de alcohol debe evitarse dado el riesgo de progresión acelerada a la fibrosis. El pronóstico suele ser favorable salvo que surjan complicaciones (p. ej., hemorragia varicosa).
Referencias del pronóstico
1. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al: Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 149(2):389-398, 2015. e10. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.043
2. American Association for the Study of Liver Diseases: 2018 Practice Guidelines.
3. Nasr P, Ignatova S, Kechagias E, et al: Natural history of nonalcoholic fatty liver disease: A prospective follow-up study with serial biopsies. Hepatol Commun 2(2);199-210, 2017. doi: 10.1002/hep4.1134. eCollection 2018 Feb.
Conceptos clave
La esteatosis hepática asociada con disfunción metabólica incluye una enfermedad benigna llamada esteatosis hepática, así como la esteatohepatitis metabólica.
La esteatohepatitis metabólica causa daño hepático histológico similar al de la hepatitis alcohólica, pero se presenta en pacientes que no son alcohólicos y que a menudo son obesos o tienen diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia.
Los pacientes suelen ser asintomáticos, pero algunos tienen molestias en el cuadrante superior derecho, fatiga y/o malestar general.
Finalmentepueden aparecer signos de hipertensión portal y cirrosis, que podrían ser las primeras manifestaciones.
Se debe descartar el alcoholismo (sobre la base de la anamnesis corroborada) y las hepatitis B y C (mediante pruebas serológicas), y se deben solicitar estudios de diagnóstico por imágenes no invasivos para evaluar infiltración grasa y grado de fibrosis.
Eliminar las causas y controlar los factores de riesgo siempre que sea posible.
