Un feocromocitoma es un tumor de células cromafines secretor de catecolaminas que se localiza típicamente en las glándulas suprarrenales. Este tumor causa hipertensión arterial persistente o paroxística. El diagnóstico se realiza a través de la medición de los productos de las catecolaminas en sangre u orina. Las pruebas de diagnóstico por la imagen, en especial TC o RM, ayudan a localizar los tumores. El tratamiento requiere la extirpación del tumor, siempre que sea posible. El alfa-bloqueo, en general combinado con beta-bloqueo, se utiliza para controlar la tensión arterial.
(Véase también Generalidades sobre la función suprarrenal).
Las catecolaminas secretadas son la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina y la dopa en diversas proporciones.
La mayoría de los feocromocitomas se encuentran en las
Médula suprarrenal (alrededor del 90%)
Los feocromocitomas también pueden localizarse en otros tejidos derivados de células de la cresta neural. Las posibles localizaciones son las siguientes:
Paraganglios de la cadena simpática
Espacio retroperitoneal a lo largo de la trayectoria de la aorta
Cuerpo carotídeo
Órgano de Zuckerkandl (en la bifurcación aórtica)
Aparato genitourinario
Encéfalo
Saco pericárdico
Quistes dermoides
Los feocromocitomas de la médula suprarrenal se presentan en ambos sexos con incidencia similar, el 10% es bilateral (20% en los niños) y < 10% es maligno (1). El 30% de los feocromocitomas extraadrenales (conocidos como paragangliomas) son malignos. Aunque los feocromocitomas pueden detectarse a cualquier edad, su incidencia máxima se observa entre la tercera y la quinta década de la vida. Se cree que casi el 50% es secundario a mutaciones en la línea germinal. Los feocromocitomas extraadenales tienen una mayor probabilidad de ser malignos y metastásicos.
Los feocromocitomas tienen tamaño variable, que en promedio oscila entre 5 y 6 cm de diámetro. Su peso oscila entre 50 y 200 g, aunque se informaron tumores de varios kilogramos. Rara vez son bastante grandes para poder palparse o causar síntomas por compresión u obstrucción. En forma independiente de su aspecto histológico, el tumor se considera benigno si no invadió la cápsula y si no se identifican metástasis, aunque existen excepciones. En general, los tumores más grandes tienen más probabilidades de ser recurrentes o metastásicos.
Los feocromocitomas pueden formar parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple familiar (NEM) tipos 2A y 2B, en el que coexisten con otros tumores endocrinos (carcinoma de paratiroides o carcinoma medular de tiroides), o estos tumores se desarrollan en distintas etapas de la enfermedad. En el 1% de los pacientes con neurofibromatosis se detecta feocromocitoma, que también puede identificarse en pacientes con hemangioblastomas y carcinoma de células renales, como en la enfermedad de Von Hippel-Lindau. Los feocromocitomas familiares y los tumores del cuerpo carotídeo pueden ser secundarios a mutaciones en los genes que codifican la enzima succinato deshidrogenasa u otras moléculas señalizadoras.
Los paragangliomas que se originan en la cabeza o el cuello derivan de las células cromafines de los ganglios parasimpáticos, pueden secretar catecolaminas y se denominan paragangliomas de la cabeza y el cuello.
Referencia general
1. Pacak K, Tella SH. Feocromocitoma y paraganglioma. [Actualización 4 de enero 2018]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481899/
Síntomas y signos del feocromocitoma
La hipertensión, que es paroxística en el 45% de los pacientes, aparece en la mayoría de los pacientes con feocromocitomas y es prominente. Por el contrario, alrededor del 0,2% al 0,6% de los pacientes hipertensos tienen un feocromocitoma (1). Algunos síntomas y signos comunes son
Taquicardia
Sudoración
Hipotensión postural
Taquipnea
Piel fría y pegajosa
Dolor de cabeza intenso
Angina
Palpitaciones
Náuseas y vómitos
Dolor epigástrico
Alteraciones visuales
Disnea
Parestesias
Estreñimiento
Sensación de muerte inminente
Las crisis paroxísticas pueden ser desencadenadas por la palpación del tumor, cambios posturales, compresión o masaje del abdomen, tras la inducción de la anestesia, ante traumatismos emocionales, con beta-bloqueantes sin oposición (que, de manera paradójica, aumentan la presión arterial debido a la vasodilatación mediada por el bloqueobeta) o por la micción (si el tumor está en la vejiga). En pacientes mayores, la gran pérdida de peso asociada con la hipertensión arterial persistente sugiere la presencia de un feocromocitoma.
La exploración física suele ser normal y sólo se detecta hipertensión arterial, salvo que el paciente se evalúe durante una crisis paroxística. La retinopatía y la cardiomegalia suelen ser menos graves que lo que puede esperarse en función del grado de hipertensión, pero puede desarrollarse una miocardiopatía específica por catecolaminas. Sin embargo, los eventos cardíacos y cerebrovasculares son más frecuentes en pacientes con feocromocitomas que en otros con niveles de tensión arterial similares.
Referencia de los signos y los síntomas
1. Wang X, Zhao Q, Sang H, Dong J, Bai M. Research on the Damage of Adrenal Pheochromocytoma to Patients' Cardiovascular Vessels and Its Correlation with Hypertension. J Oncol 2022;2022:3644212. Publicado el 11 de febrero de 2022. doi:10.1155/2022/3644212
Diagnóstico del feocromocitoma
Concentraciones plasmáticas de metanefrinas libres o concentraciones urinarias de metanefrinas
Estudios de diagnóstico por la imagen del tórax y el abdomen (TC o RM) si la medición de catecolaminas es positiva
Pruebas de diagnóstico por la imagen nucleares con gammagrafía PET-dotatate con galio-68
El feocromocitoma se sospecha en pacientes con síntomas típicos o hipertensión inexplicable súbita, grave o intermitente, en especial en pacientes más jóvenes y pacientes con hipertensión resistente. El diagnóstico requiere la identificación de concentraciones elevadas de catecolaminas en el suero o la orina.
Análisis de sangre
Las metanefrinas libres en plasma son sensibles hasta en un 99%, con aumento de metanefrina o, con mayor frecuencia, de normetanefrina. Esta prueba tiene mayor sensibilidad para la medición de las concentraciones circulantes de adrenalina y noradrenalina porque las metanefrinas permanecen elevadas en el plasma de manera continua, a diferencia de la adrenalina y la noradrenalina, que se secretan de manera intermitente. La norepinefrina en plasma marcadamente aumentada hace que el diagnóstico sea muy probable. La 3-metoxitiramina plasmática es un metabolito de la dopamina y sugiere un tumor más agresivo.
Pruebas en orina
Las concentraciones urinarias de metanefrina y de normetanefrina son un poco menos específicas para detectar el feocromocitoma que las concentraciones plasmáticas de metanefrina libre, pero la elevación de cualquiera de estos metabolitos tiene una sensibilidad aproximada del 95%. Dos o tres resultados normales mientras el paciente está hipertenso determinan que el diagnóstico sea bastante improbable. La medición de noradrenalina y adrenalina en orina es menos precisa.
Los principales productos metabólicos de la adrenalina, la noradrenalina, y la dopamina en la orina son
Metanefrinas (metanefrina y normetanefrina)
Ácido vanililmandélico (VMA), que es otro metabolito de la adrenalina y la noradrenalina
Ácido homovanílico (HVA), que es un metabolito de la dopamina
Las personas sanas sólo excretan muy pequeñas cantidades de estas sustancias. Los valores normales en 24 horas son como sigue:
Epinefrina y norepinefrina libres < 100 mcg (< 582 nmol)
Metanefrina total < 1,3 mg (< 7,1 micromol), pero se prefiere la metanefrina y la normetanefrina fraccionadas
AVM < 10 mg (< 50 micromol), que rara vez se utiliza en la actualidad
HVA < 15 mg (< 82,4 micromoles), que se utiliza principalmente para detectar el neuroblastoma en niños
En el feocromocitoma, el aumento de la excreción urinaria de adrenalina y noradrenalina y de sus productos metabólicos es intermitente. La excreción elevada de estos compuestos también puede ocurrir en
Otros trastornos (p. ej., neuroblastoma, coma, deshidratación, apnea del sueño)
Estrés extremo
Pacientes en tratamiento con alcaloides de la rauwolfia, metildopa, inhibidores de la monoaminoxidasa o, en cierta medida, diversas clases de antidepresivos como los tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), y los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN)
Pacientes que consumen algunas drogas ilícitas o recreativas
Ingestión de alimentos que contienen grandes cantidades de ácido vanililmandálico (AVM), como chocolate, café, té, plátanos (bananas), alimentos que contienen vainilla.
Otras pruebas
La volemia está reducida, lo que puede elevar falsamente los niveles de hemoglobina y hematocrito. El paciente puede desarrollar hiperglucemia, glucosuria o diabetes mellitus clínica, con aumento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres y glicerol en ayunas. La concentración plasmática de insulina disminuye en forma desproporcionada para la glucemia. Una vez extirpado el feocromocitoma, el paciente puede experimentar hipoglucemia, en especial si recibía hipoglucemiantes orales.
Las pruebas de provocación con histamina o tiramina son peligrosas y no se deben usar. La inyección intravenosa rápida de entre 0,5 y 1 mg de glucagón provoca un aumento de la presión arterial > 35/25 mmHg en los siguientes 2 minutos en los pacientes normotensos con feocromocitoma, aunque en la actualidad no suele ser necesaria su indicación. Debe contarse con fentolamina para resolver las crisis hipertensivas que puedan desarrollarse.
Perlas y errores
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Puede indicarse una prueba de supresión con clonidina oral o pentolinio IV en pacientes con niveles elevados de catecolaminas plasmáticas, pero rara vez es necesario.
Los estudios por la imagen para localizar tumores, por lo general, se realizan en pacientes con resultados anormales en las pruebas de sangre y orina. Deben requerirse una TC y una RM del tórax y el abdomen con contraste y sin contraste. Con un medio de contraste isotónico, no se necesita bloqueo de los receptores suprarrenales. La PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) también se ha utilizado con éxito, especialmente en pacientes con mutaciones de la succinato deshidrogenasa, pero la PET con Galio-68 Dotatate es más sensible.
Durante el cateterismo de la vena cava, la medición de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas en varias oportunidades con toma de muestras en varios sitios, como las venas suprarrenales, puede ayudar a localizar el tumor, dado que se identifica un ascenso en la concentración de noradrenalina en la vena que drena el tumor. Los índices noradrenalina:adrenalina en la vena suprarrenal pueden ser útiles en la búsqueda de un tumor suprarrenal pequeño, pero la determinación de estos índices rara vez es necesaria en la actualidad.
Las técnicas de medicina nuclear con radiofármacos también pueden ayudar a localizar feocromocitomas. La formación de imágenes con radionúclidos avanza rápidamente y cada vez con mayor frecuencia la metaiodobenzilguanidinez (I-123 MIBG) se reemplaza por PET con dotatato de Galio-68.
Deben buscarse signos de un trastorno genético asociado (p. ej., máculas café con leche en la neurofibromatosis). Los pacientes deben ser evaluados en busca de neoplasia endócrina múltiple (NEM) con una determinación de calcitonina sérica y otras pruebas seleccionadas en función de los hallazgos de la evaluación clínica. Muchos centros hacen pruebas genéticas en forma sistemática, especialmente cuando el feocromocitoma compromete los paraganglios simpáticos y en pacientes más jóvenes, pero es probable que todos los pacientes con feocromocitoma deban someterse a pruebas genéticas.
Tratamiento del feocromocitoma
Control de la hipertensión arterial con una combinación de bloqueantes alfa-adrenérgicos y luego beta-bloqueantes
Extirpación quirúrgica del tumor con control perioperatorio cuidadoso de la presión arterial y el estado del volumen
La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección. La operación suele retrasarse hasta después de controlar la hipertensión con una combinación de bloqueantes alfa-adrenérgicos y beta-bloqueantes (en general, entre 20 y 40 mg de fenoxibenzamina por vía oral 3 veces al día y entre 20 y 40 mg de propranolol por vía oral 3 veces al día).
El objetivo de la tensión arterial es < 130/80 mmHg; algunos autores sugieren que el objetivo también debe incluir lograr un cierto descenso postural de la tensión arterial, pero esto no es esencial. La recuperación del equilibrio del sistema cardiovascular requiere alrededor de 10 a 14 días, después de los cuales se presume que el bloqueo es eficaz. No deben administrarse beta-bloqueantes hasta haber logrado un bloqueo alfa-adrenérgico adecuado. Algunos bloqueantes alfa-adrenérgicos, como la doxazosina, pueden tener la misma eficacia pero son mejor tolerados.
El nitroprusiato de sodio puede ser administrado por infusión para las crisis hipertensivas antes o durante la operación.
Perlas y errores
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Cuando se confirma o se sospecha la existencia de tumores bilaterales (como en los pacientes con neoplasia endocrina múltiple [NEM]), debe administrarse una cantidad suficiente de hidrocortisona (100 mg por vía intravenosa 2 veces al día) antes y durante la operación para evitar una insuficiencia glucocorticoidea aguda generada por la suprarrenalectomía bilateral. A veces, la cirugía con conservación de la cortical es una alternativa.
La mayoría de los feocromocitomas pueden extirparse por vía laparoscópica. Es importante controlar la presión arterial en forma continua con un catéter intraarterial y monitorizar estrictamente la volemia. La anestesia debe inducirse con un fármaco no arritmogénico y mantenerse con un fármaco por vía inhalatoria (p. ej., enflurano, isoflurano). Durante la operación, las crisis hipertensivas deben controlarse con inyecciones de fentolamina (entre 1 y 5 mg por vía intravenosa) o con una infusión de nitroprusiato (entre 2 y 4 mcg/kg/min), y las taquicardias deben manejarse con 0,5 a 2 mg de propanolol o esmololo. Si se requiere un relajante muscular, es necesario seleccionar fármacos que no liberen histamina. No debe administrarse atropina antes de la operación.
Puede solicitarse una transfusión de sangre preoperatoria (1 o 2 unidades) antes de extirpar el tumor para prevenir las complicaciones de la pérdida de sangre. Si la presión arterial pudo controlarse en forma satisfactoria antes de la cirugía, se recomienda una dieta hipersódica para aumentar la volemia. Si se desarrolla hipotensión, puede considerarse una infusión de norepinefrina en dosis de 4 a 12 mg/L en una solución que contenga dextrosa a una velocidad inicial de infusión de 0,05 mcg/kg/minuto, que se titula hasta lograr el efecto. Algunos pacientes con hipotensión que responde poco la noradrenalina pueden beneficiase con 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa, pero en general sólo se necesita una reposición hídrica adecuada.
El feocromocitoma maligno metastásico debe tratarse con bloqueantes-alfa y bloqueantes- beta. El tumor puede no generar síntomas y el paciente puede tener una supervivencia prolongada. No obstante, incluso aunque la proliferación tumoral sea rápida, la presión arterial suele poder controlarse. I-131 MIBG o más recientemente dotatato de lutecio-177 pueden ayudar a aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad residual. La metirosina, un inhibidor de la tirosina hidroxilasa, se puede utilizar para disminuir la producción de catecolaminas en pacientes cuya presión arterial es difícil de controlar. La radioterapia puede reducir el dolor óseo debido a metástasis. La quimioterapia pocas veces es eficaz, pero el régimen que se intenta con mayor frecuencia es la combinación de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina. El agente quimioterápico temozolomida y la terapia dirigida con sunitinib o posiblemente cabozantinib también pueden ser eficaces. El belzutifan, un inhibidor del factor inducible por hipoxia utilizado en el tratamiento de cánceres asociados en pacientes con enfermedad de von Hippel-Lindau, actualmente se evalúa en ensayos clínicos en pacientes con feocromocitoma metastásico maligno.
Conceptos clave
La hipertensión puede ser constante o episódica.
El diagnóstico requiere la identificación de concentraciones elevadas de catecolaminas (típicamente metanefrina plasmática libre en el suero o metanefrinas en orina de 24 horas).
Los tumores deben localizarse con pruebas de diagnóstico por la imagen, que por lo general incluyen el uso de compuestos radiomarcados.
Se administra una combinación de alfa-bloqueantes y beta-bloqueantes a la espera de la resección del tumor.
Deben realizarse estudios genéticos para planificar el seguimiento óptimo del paciente e identificar a los miembros de la familia en riesgo.
