El hipogonadismo masculino consiste en la disminución de la producción de testosterona o espermatozoides o, en raras ocasiones, menor respuesta a la testosterona, con el consiguiente retraso de la pubertad e/o infertilidad. El diagnóstico se realiza por determinación de las concentraciones séricas de testosterona, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante, y por pruebas de estimulación con gonadotropina coriónica humana u hormona liberadora de gonadotropinas. El tratamiento depende de la causa.
(Véase también Hipogonadismo masculino en adultos).
Clasificación del hipogonadismo masculino en niños
Hay 3 tipos de hipogonadismo: primario, secundario y un tipo causado por acción defectuosa de los andrógenos, debida principalmente a actividad deficiente de sus receptores.
Hipogonadismo primario
En el hipogonadismo primario (hipergonadotrópico), la lesión de las células de Leydig altera la producción de testosterona, daña los túbulos seminíferos o ambas cosas; el resultado es oligospermia o azoospermia y aumento de gonadotropinas.
La causa más común es
Otras causas son trastornos del desarrollo sexual tales como disgenesia gonadal (muy poco frecuente), criptorquidia, anorquia bilateral, aplasia de las células de Leydig, síndrome de Noonan, distrofia miotónica y trastornos de la síntesis de andrógenos (p. ej., hiperplasia suprarrenal congénita).
Las causas adquiridas menos frecuentes incluyen la orquitis secundaria a parotiditis, torsión testicular, quimioterapia con agentes alquilantes y traumatismo.
El síndrome de Klinefelter es la disgenesia de los túbulos seminíferos asociada con el cariotipo 47,XXY, en el que se adquiere un cromosoma X adicional por falta de disyunción meiótica en la madre o, en menor medida, en el padre. Por lo general, el síndrome se detecta en la pubertad, cuando se observa desarrollo sexual inadecuado (típicamente testículos muy pequeños y firmes), o más adelante, al investigar infertilidad. La ginecomastia a menudo se manifiesta como resultado del aumento inducido por la gonadotropina en la actividad de la aromatasa y la conversión posterior de testosterona en estradiol. El diagnóstico se basa en las elevadas concentraciones de gonadotropinas y las concentraciones de normal bajas a bajas de testosterona.
Los errores de la determinación del sexo y el desarrollo gonadal, como la disgenesia gonadal (46, XX o 46, XY) y los trastornos testiculares y ovotesticulares del desarrollo sexual, representan formas raras de hipogonadismo masculino. Pueden dar lugar a un varón o fenotipo masculino subvirilizado, genitales ambiguos al nacer, y cierto grado de insuficiencia testicular y espermatogénesis.
En la criptorquidia, hay una falta de descenso de uno o de los dos testículos. La etiología suele ser desconocida, pero esta entidad puede asociarse con trastornos endocrinos y genéticos (p. ej., síndrome de Klinefelter, síndrome de Kallman). Los recuentos de espermatozoides pueden ser ligeramente bajos cuando un testículo no ha descendido, pero casi siempre son muy bajos en la falta de descenso testicular bilateral.
En la anorquia bilateral (síndrome de los testículos desaparecidos), los testículos, presumiblemente presentes, fueron reabsorbidos antes o después del nacimiento. Los genitales externos y las estructuras derivadas de los conductos de Wolf son normales, pero no hay estructuras derivadas de los conductos de Müller. Por consiguiente, debe haber habido tejido testicular durante las primeras 12 semanas de embriogénesis, porque se produjo diferenciación testicular y hubo produccción de testosterona y factor inhibidor mülleriano.
Se diagnostica aplasia de las células de Leydig cuando la ausencia congénita de células de Leydig causa genitales externos parcialmente desarrollados o ambiguos. Si bien hay cierto desarrollo de los conductos de Wolf, la producción de testosterona es insuficiente para inducir una diferenciación masculina normal de los genitales externos. Los conductos müllerianos están ausentes debido a la producción normal de la hormona anti-mülleriana por las células de Sertoli. Las concentraciones de gonadotropinas son altas con bajas concentraciones de testosterona.
El síndrome de Noonan puede aparecer en forma esporádica o como un trastorno autosómico dominante. El síndrome de Noonan es relativamente frecuente y afecta a 1 de cada 1.000 a 2.500 personas. Tanto los niños como las niñas pueden verse afectados (1). Las anormalidades fenotípicas comprenden hiperelasticidad de la piel, hipertelorismo, ptosis, orejas de implantación baja, talla baja, acortamiento de los cuartos metacarpianos, paladar ojival y malformaciones cardiovasculares, sobre todo del lado derecho (p. ej., estenosis de la válvula pulmonar, comunicación interauricular). Pueden ocurrir problemas de audición, y la inteligencia puede estar afectada. Los testículos suelen ser pequeños o criptorquídicos. Las concentraciones de testosterona pueden ser bajas con altas concentraciones de gonadotropinas.
La síntesis defectuosa de andrógenos se debe a defectos enzimáticos que alteran la síntesis de andrógenos, que pueden afectar cualquiera de las vías que llevan del colesterol a la dihidrotestosterona. Estos problemas congénitos pueden observarse en la hiperplasia suprarrenal congénita (p. ej., deficiencia de proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis [StAR], deficiencia de 17alfa-hidroxilasa, deficiencia de 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa) cuando se produce el mismo defecto enzimático en las glándulas suprarrenales y los testículos, lo que determina actividad deficiente de andrógenos y genitales externos ambiguos de diversos grados.
Hipogonadismo secundario
Las causas de hipogonadismo secundario incluyen panhipopituitarismo, tumores hipotalámicos o hipofisarios, deficiencia aislada de gonadotropinas, síndrome de Kallmann, deficiencia aislada de hormona luteinizante, síndromes congénitos asociados con retraso del desarrollo (p. ej., síndrome de Prader-Willi) y trastornos funcionales y adquiridos del sistema nervioso central (p. ej., traumatismo, infección, enfermedad infiltrante como histiocitosis de células de Langerhans). Las causas de hipogonadismo secundario deben diferenciarse del retraso constitucional de la pubertad, que es una forma funcional de hipogonadismo secundario. Varios trastornos agudos y crónicos sistémicos (p. ej., insuficiencia renal crónica, anorexia nerviosa) pueden causar hipogonadismo hipogonadotrópico, que se resuelve tras la recuperación del trastorno de base. El hipogonadismo es también más frecuente en los sobrevivientes a largo plazo de cánceres infantiles tratados con irradiación craneoespinal.
La insuficiencia panhipofisaria puede ser congénita o anatómica (p. ej., en la displasia septoóptica o en la malformación de Dandy-Walker) y provoca deficiencia de los factores de liberación hipotalámicos o de las hormonas hipofisarias. La insuficiencia hipofisaria adquirida puede deberse a tumores, neoplasias o su tratamiento, trastornos vasculares, trastornos infiltrativos (p. ej., sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans), infecciones (p. ej., encefalitis, meningitis) o traumatismo. En la infancia, la insuficiencia hipofisaria puede causar retraso del crecimiento, hipotiroidismo, deficiencia de arginina vasopresina (diabetes insípida), insuficiencia suprarrenal y falta de desarrollo sexual en el momento esperado de la pubertad. Las deficiencias hormonales, ya sea que se originen en la hipófisis anterior o posterior, pueden ser variadas y múltiples.
El síndrome de Kallmann causa alrededor del 60% de las formas congénitas de hipogonadismo hipogonadotrópico. Se caracteriza por anosmia secundaria a aplasia o hipoplasia de los lóbulos olfativos y por hipogonadismo secundario a deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) hipotalámica. Aparece cuando las neuronas neurosecretoras de GnRH no migran de la placoda olfativa al hipotálamo. El defecto genético es conocido; la herencia esa clásicamente ligada al cromosoma X pero también puede ser autosómica dominante o autosómica recesiva. Otras manifestaciones son microfalo, criptorquidia, defectos de la línea media y agenesia renal unilateral. La presentación es clínicamente heterogénea, y algunos pacientes tienen una capacidad normal para detectar olores.
La deficiencia aislada de hormona luteinizante (LH) es una cuasa rara de hipoganadismo debido a la pérdida monotrópica de la secreción LH en varones; las concentraciones de hormona foliculoestimulante (FSH) son normales. En la pubertad, el crecimiento de los testículos es normal, porque la mayor parte del volumen testicular corresponde a túbulos seminíferos, que responden a la FSH. A medida que continúa el desarrollo tubular, puede haber espematogénesis. Sin embargo, la ausencia de LH induce atrofia de las células de Leydig y deficiencia de testosterona. Por lo tanto, los pacientes no presentan desarrollo normal de los caracteres sexuales secundarios, pero siguen creciendo hasta alcanzar proporciones eunucoides (la longitud del brazo excede la altura en 5 cm; la distancia desde el pubis hasta el piso es > 5 cm mayor que la distancia desde de la coronilla hasta el pubis), porque no se cierran las epífisis.
El síndrome de Prader-Willi se caracteriza por disminución de la actividad fetal, hipotonía muscular y retraso del crecimiento en la primera infancia, seguido más tarde por obesidad, comportamientos obsesivo-compulsivos, discapacidad intelectual e hipogonadismo hipogonadotrópico. Aproximadamente el 70% de las personas que tienen síndrome de Prader-Willi carecen de parte del cromosoma 15, y aproximadamente el 25% de las personas que tienen este síndrome tienen problemas con la función del cromosoma 15. El 5% de los casos restantes se debe a otras causas (2). La falta de crecimiento debida a la hipotonía y las dificultades alimentarias durante la lactancia se resuelve y luego se desarrolla una hiperfagia incontrolable, que causa aumento de peso excesivo y problemas psicológicos; la obesidad pletórica se convierte en la característica más llamativa. El rápido aumento de peso se mantiene hasta la adultez; la talla permanece baja y puede ser causada por una deficiencia de hormona de crecimiento. Las manifestaciones son labilidad emocional, deficientes aptitudes de motricidad gruesa, anomalías faciales (p. ej., diámetro bitemporal angosto, ojos almendrados, boca con labio superior fino y comisuras dirigidas hacia abajo) y anomalías esqueléticas (p. ej., escoliosis, cifosis, osteopenia). Las manos y los pies son pequeños. Otras características son criptorquidia e hipoplasia del pene y el escroto.
Referencias de la clasificación
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. Accedido el 26 de marzo de 2024.
Signos y síntomas del hipogonadismo masculino en niños
La presentación clínica depende de si hay o no compromiso de la producción de testosterona y espermatozoides, y de ser así, cuándo y cómo se produjo. (Para la presentación en la edad adulta, véase Síntomas y signos de hipogonadismo masculino.)
Si la deficiencia o los defectos de la actividad de andrógenos tienen lugar durante el primer trimestre (< 12 semanas de gestación), la diferenciación de los conductos de Wolff internos y los genitales externos es inadecuada. La presentación puede variar de genitales externos ambiguos a genitales externos femeninos de aspecto normal. La deficiencia de andrógenos durante el segundo y el tercer trimestre puede causar microfalo y falta de descenso parcial o total de los testículos.
La deficiencia de andrógenos que se produce en la primera infancia tiene escasas consecuencias, pero si sobreviene en el momento en que se espera la pubertad, hay alteración del desarrollo sexual secundario. Estos pacientes tienen escaso desarrollo muscular, vos aguda, crecimiento fálico y testicular inadecuado, escroto pequeño, escaso vello púbito y axilar, y ausencia de vello corporal. Pueden presentar ginecomastia y crecer hasta proporciones corporales eunucoides (envergadura 5 cm superior a la talla; distancia del pubis al suelo > 5 cm que la distancia del vértex al pubis), porque se retrasa el cierre de las epífisis y continúa el crecimiento de los huesos largos.
Diagnóstico del hipogonadismo masculino en niños
Determinación de testosterona, LH y FSH
Cariotipo (en hipogonadismo primario)
A menudo, se sospecha el diagnóstico de hipogonadismo masculino en niños en función de alteraciones del desarrollo o retraso de la pubertad, pero debe ser confirmado mediante estudios complementarios, como determinación de las concentraciones de testosterona, LH y FSH. Las concentraciones de LH y especialmente FSH son más sensibles que las de testosterona, en especial para detectar hipogonadismo primario. Las pruebas deben realizarse por la mañana y requieren ensayos específicos para niños (a menudo etiquetados como ultrasensibles o inmunoquimioluminométricos [ICMA]).
Asimismo, las concentraciones de LH y FSH ayudan a determinar si el hipogonadismo es primario o secundario:
Las altas concentraciones, aun con concentraciones normales-bajas de testosterona, indican hipogonadismo primario.
Las concentraciones que son bajas o más bajas que las previstas para la concentración de testosterona indican hipogonadismo secundario.
En varones de talla baja, el retraso del desarrollo puberal, la testosterona baja y las bajas concentraciones de FSH y LH pueden indicar retraso constitucional. A diferencia del retraso constitucional, en el que hay una disminución transitoria de estas hormonas que se normaliza con el tiempo, las gonadotropinas y la testosterona no se normalizan con el tiempo en el hipogonadismo.
Las altas concentraciones séricas de FSH con concentraciones séricas normales de testosterona y LH suelen indicar alteración de la espermatogénesis, pero sin alteración de la producción de testosterona. En el hipogonadismo primario, es importante determinar el cariotipo para investigar síndrome de Klinefelter.
La interpretación de los niveles de testosterona, FSH y LH para el diagnóstico de hipogonadismo requiere comprender la forma en que varían los niveles. Antes de la pubertad, las concentraciones séricas de testosterona son < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L); en la adultez, las concentraciones son > 300-1.200 ng/dL (12 a 42 nmol/L). La secreción de testosterona sérica es fundamentalmente circadiana. Los niveles alcanzan su punto máximo por la mañana en las etapas temprana y media de la pubertad, pero los niveles más altos pueden detectarse por la tarde, así como por la mañana en la pubertad avanzada. Una muestra aislada obtenida por la mañana puede establecer que las concentraciones de testosterona circulante son normales. Como el 98% de la testosterona está unida a proteínas transportadoras séricas (globulina de unión a testosterona), las modificaciones de las concentraciones de estas proteínas alteran las concentraciones totales de testosterona. Por lo general, la determinación de la testosterona total sérica (unida a proteínas y libre) es el indicador más exacto de secreción de testosterona.
Aunque los niveles de LH y FSH en suero son pulsátiles, la prueba puede ser valiosa. La pubertad comienza cuando aumenta la secreción de GnRH y la LH sérica aumenta de forma desproporcionada a la FSH. Al principio de la pubertad, se prefieren los niveles de la mañana. Por lo general, las concentraciones séricas de LH son inferiores a 0,2 mUI/mL (0,2 unidades/L) antes de la pubertad y fluctúan entre 2 y 12 mUI/mL (2 a 12 unidades/L) durante las etapas posteriores de la pubertad y hasta la adultez. Por lo general, las concentraciones séricas de FSH son < 3 mUI/mL (< 3 unidades/L) antes de la pubertad y fluctúan entre 5 y 10 mUI/mL (5 y 10 unidades/L) durante la segunda mitad de la pubertad y hasta la adultez.
La medición de los niveles de inhibina B y hormona antimulleriana puede ayudar a evaluar la función gonadal en los niños con sospecha de hipogonadismo (1, 2). Ambos son marcadores funcionales de las células de Sertoli, que desempeñan un papel importante en la espermatogénesis y representan la mayor parte del volumen testicular antes de la pubertad. A diferencia de la LH y la FSH, estos marcadores se miden fácilmente antes de la pubertad. Para los varones mayores con retraso de la pubertad y sospecha de hipogonadismo secundario, los niveles bajos de inhibina B, que normalmente aumentan en la pubertad, sugieren más hipogonadismo secundario que retraso constitucional.
Se practica la prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG) para evaluar la presencia y la capacidad secretora del tejido testicular. Existen múltiples protocolos. En un protocolo, se administra una dosis única de hCG 100 unidades/kg IM. La hCG estimula las células de Leydig, al igual que la LH, con la que comparte una subunidad estructural, y estimula la producción testicular de testosterona. Después de 3 a 4 días, debe observarse una duplicación de las concentraciones de testosterona.
Referencias del diagnóstico
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Tratamiento del hipogonadismo masculino en niños
Cirugía según sea necesario
Reposición hormonal
La criptorquidia se corrige en forma temprana para evitar las preocupaciones acerca de cáncer en la edad adulta y prevenir la torsión testicular.
En el hipogonadismo secundario, se trata cualquier trastorno hipofisario o hipotalámico subyacente. En términos generales, el objetivo es suministrar reemplazo de andrógenos adecuado comenzando con una dosis baja que se aumenta en forma progresiva a lo largo de 18 a 24 meses. El tratamiento se inicia a una edad apropiada para el inicio normal de la pubertad, a menudo alrededor de los 12 años.
Los varones adolescentes con deficiencia de andrógenos deben recibir enantato de testosterona inyectable de acción prolongada o cipionato de testosterona cada 4 semanas; la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas durante 18 a 24 meses. El abordaje tradicional consiste en testosterona intramuscular, pero la vía subcutánea se utiliza cada vez con mayor frecuencia. También puede optarse por un gel o parche transdérmico a medida que los niños crecen. La elección del tratamiento puede determinarse según la preferencia del paciente, pero se prefieren las inyecciones a medida que se aumentan las dosis.
El tratamiento del síndrome de Kallmann con hCG permite corregir la criptorquidia y establecer la fertilidad. La pubertad se induce típicamente usando testosterona inyectable o gel. Se ha demostrado previamente que el tratamiento con GnRH ayuda a la secreción endógena de hormonas sexuales, virilización progresiva e incluso fertilidad.
En la deficiencia aislada de LH, la testosterona, a través de la conversión a estrógeno por la aromatasa, induce cierre normal de las epífisis.
Los pacientes con síndrome de Prader-Willi pueden recibir tratamiento con hormona de crecimiento humana además del reemplazo hormonal gonadal. Varios estudios han demostrado que estos regímenes de tratamiento son beneficiosos para el crecimiento, la composición corporal y la mejora del desarrollo motor.
Conceptos clave
En el hipogonadismo masculino primario, un trastorno testicular congénito (o rara vez adquirido) menoscaba la producción de testosterona o daña los túbulos seminíferos.
En el hipogonadismo masculino secundario, los trastornos congénitos o adquiridos del hipotálamo o la hipófisis causan la deficiencia de gonadotropina y el fracaso para estimular los testículos normales; esto debe diferenciarse del retraso constitucional.
Las manifestaciones y su calendario varían ampliamente dependiendo de cuándo se ve afectada la producción de testosterona.
La deficiencia de andrógenos prenatales puede dar lugar a manifestaciones que van desde los testículos parcialmente no descendidos, el microfalo y los genitales externos ambiguos con genitales externos femeninos de apariencia normal.
La deficiencia de andrógenos que se produce cuando se espera la pubertad deteriora el desarrollo sexual secundario.
Diagnóstico por determinación de las concentraciones de testosterona, LH (luteinizing hormone) y FSH (follicle-stimulating hormone).
Tratar con reemplazo hormonal y cirugía según sea necesario.
