Generalidades sobre la hemostasia

Los factores vasculares reducen la pérdida de sangre debido a traumatismos mediante una vasoconstricción local (una reacción inmediata a la lesión) y la compresión de los vasos lesionados por extravasación de sangre hacia los tejidos circundantes. La lesión de la pared vascular desencadena la adhesión y activación de las plaquetas y la generación de polímeros de fibrina a partir del fibrinógeno; las plaquetas y la fibrina se combinan para formar un coágulo.

Varias sustancias, como el óxido nítrico y la prostaciclina de las células endoteliales, promueven la agregación plaquetaria y dilatan los vasos sanguíneos intactos. Cuando se lesiona el endotelio vascular, estos mediadores ya no se producen. En estas condiciones, las plaquetas se adhieren a la íntima dañada y forman agregados. En un inicio, las plaquetas se adhieren a hebras largas del factor de von Willebrand (FvW), previamente secretadas por las células endoteliales estimuladas y ancladas a ellas. El FvW se une a receptores de la membrana superficial de las plaquetas (glucoproteína Ib/IX). Las plaquetas fijadas a la pared vascular son activadas. Durante la activación, las plaquetas liberan mediadores de agregación, que incluyen como la adenosindifosfato (ADP) de los gránulos de almacenamiento.

Otros cambios bioquímicos secundarios a la activación incluyen

• Hidrólisis de los fosfolípidos de membrana

• Inhibición de la adenilato ciclasa

• Movilización del calcio intracelular

• Fosforilación de proteínas intracelulares

El ácido araquidónico se convierte en tromboxano A2; esta reacción requiere de la ciclooxigenasa plaquetaria y es inhibida de manera irreversible por la aspirina y de manera reversible por numerosos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

El ADP, el tromboxano A2 y otros mediadores inducen activación y agregación de más plaquetas en el endotelio lesionado. Los receptores plaquetarios para ADP incluyen el receptor P2Y12, que envía señales para suprimir la adenilato ciclasa, disminuye los niveles de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), y promueve la activación del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa (ensamblado en la membrana de la superficie de las plaquetas activadas por las glucoproteínas IIb y IIIa). El fibrinógeno se une a los complejos glucoproteína IIb/IIIa de plaquetas adyacentes, lo que las conecta para formar agregados.

Las plaquetas ofrecen superficies para el ensamblaje y activación de complejos de coagulación y para la generación de trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina y los monómeros de fibrina se agregan para formar polímeros de fibrina que se unen a los cúmulos de plaquetas para formar tapones de plaquetas y fibrina.

Los factores de coagulación interactúan sobre las superficies de las plaquetas y las células endoteliales para producir trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina. Los filamentos de fibrina, que se irradian del trombo hemostático y lo fijan, confieren resistencia al cóagulo.

En la vía intrínseca, el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular, la precalicreína y el factor XI activado (factor XIa) interactúan para producir factor IXa a partir del factor IX. Luego, el factor IXa se combina con el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante (presente en la superficie de las plaquetas activadas, las células endoteliales, y las células tisulares para formar un complejo que activa el factor X.

En la vía extrínseca, el factor VIIa y el factor tisular (FT) activan directamente al factor X y es probable que también al factor IX–véase figura Vías de la coagulación de la sangre y tabla Componentes de las reacciones de coagulación de la sangre.

Los factores de coagulación se producen en el hígado, excepto el factor VIII, que se sintetiza en las células sinusoidales del hígado y en las células endoteliales fuera del hígado. La expresión del factor tisular normalmente se limita a las células perivasculares, de modo que la activación de la vía extrínseca solo se produce en caso de lesión de la pared vascular.

Vías de la coagulación sanguínea

La activación de la vía intrínseca o extrínseca activa la vía común, que da por resultado la formación del coágulo de fibrina. En la activación de la vía común intervienen 3 pasos:

1. Se genera una protrombinasa en la superficie de las plaquetas activadas, las células endoteliales y las células tisulares. La protrombinasa es un complejo de una enzima, el factor Xa, y un cofactor, el factor Va, en una superficie fosfolípídica procoagulante.

2. La protrombinasa degrada la protrombina en trombina.

3. La trombina induce la generación de monómeros y polímeros de fibrina a partir del fibrinógeno y activa los factores solubles V, VIII y XI. La trombina también activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formación de enlaces covalentes más resistentes entre monómeros de fibrina adyacentes.

Se requieren iones calcio en la mayoría de las reacciones de generación de trombina y, en consecuencia, los agentes quelantes del calcio (p. ej., citrato, ácido etilendiaminotetraacético) se usan in vitro como anticoagulantes. Los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (factores II, VII, IX y X) se unen en condiciones normales a superficies fosfolipídicas a través de puentes de calcio para participar en la coagulación sanguínea. Las reacciones de coagulación no pueden ocurrir en forma apropiada en ausencia de vitamina K. Las proteínas reguladoras de la coagulación dependientes de la vitamina K incluyen la proteína C y la proteína S.

Si bien las vías de coagulación son útiles para comprender los mecanismos y la evaluación de laboratorio de los trastornos de la coagulación, la coagulación in vivo no incluye al factor XII, la precalicreína o cininógeno de alto peso molecular. Las personas con deficiencias hereditarias de estos factores no tienen trastornos hemorrágicos. Los individuos con deficiencia hereditaria de factor XI pueden presentar hemorragia de leve a moderada. In vitro, el factor XI soluble puede ser activado por la trombina. Sin embargo, no existe una relación constante entre los niveles de factor XI en plasma y la probabilidad o la extensión de una hemorragia. El factor IX soluble puede activarse in vitro tanto por el factor XIa como por los complejos de factor VIIa/factor tisular.

In vivo, la iniciación de la vía extrínseca se produce cuando la lesión de los vasos sanguíneos hace que la sangre entre en contacto con factor tisular de las membranas de las células dentro y alrededor de las paredes vasculares. Este contacto con el factor genera complejos de factor VIIa/factor tisular que activan el factor X (y posiblemente el factor IX). El factor IXa, combinado con su cofactor, el factor VIIIa, de las superficies fosfolipídicas de la membrana también genera factor Xa. La hemostasia normal requiere la activación del factor X por los complejos de factor IXa/VIIIa. Este requerimiento de factores VIII y IX explica por qué la hemofilia tipo A (deficiencia de factor VIII) o tipo B (deficiencia de factor IX) provoca hemorragia. La activación del factor X por complejos de factor VIIa/factor tisular en la vía de coagulación extrínseca no genera suficiente trombina (y fibrina) para prevenir el sangrado en pacientes con hemofilia A o B grave.

Varios mecanismos inhibitorios impiden que las reacciones de coagulación activadas se amplifiquen de manera incontrolable y causen una trombosis local extensa o la coagulación intravascular diseminada. Estos mecanismos incluyen

• Inactivación de factores de la coagulación

• Fibrinólisis

• Depuración hepática de factores de coagulación activados

Inactivación de factores de la coagulación

Los inhibidores de proteasa plasmáticos (antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular, alfa2-macroglobulina y cofactor II de la heparinaI) inactivan las enzimas de coagulación. La antitrombina inhibe la trombina, el factor Xa, el factor XIa y el factor IXa.

Dos proteínas dependientes de la vitamina K, la proteína C y la proteína S libre, forman un complejo que inactiva los factores VIIIa y Va por proteólisis. La trombina, cuando se une a un receptor de las células endoteliales (trombomodulina [CD141]), activa la proteína C. La proteína C activada, en combinación con la proteína S libre y un receptor de proteína C de la célula endotelial, inactiva por proteólisis los factores VIIIa y Va.

Además de inactivadores intrínsecos normalmente presentes, hay una serie de fármacos anticoagulantes que potencian la inactivación de los factores de la coagulación (véase figura Anticoagulantes y sus sitios de acción).

La heparina aumenta la actividad de la antitrombina. La heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) mejoran la actividad de la antitrombina para inactivan los factores IIa (trombina) y Xa. Las heparinas de bajo peso molecular incluyen enoxaparina, dalteparina y tinzaparina.

La warfarina es un antagonista de la vitamina K. Inhibe la regeneración de la forma activa de la vitamina K y, por lo tanto, inhibe la generación de formas funcionales de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K II, VII, IX y X (así como proteínas C y S).

El fondaparinux, una molécula pequeña, sintética que contiene la porción de pentasacárido esencial de la estructura de la heparina, favorece la inactivación del factor Xa por antitrombina, pero no del factor IIa (trombina).

Los inhibidores directos de la trombina por vía parenteral incluyen argatroban y bivalirudina.

Los anticoagulantes orales de acción directa incluyen el inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores directos del factor Xa (apixabán, rivaroxabán, edoxabán). El uso de estos fármacos, incluyendo riesgos, beneficios y antídotos, se analizan en las secciones del Manual sobre fibrilación auricular, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

Anticoagulantes y sus sitios de acción

HBPM = heparina de bajo peso molecular; TF = factor tisular; HNF = heparina no fraccionada.

Fibrinólisis

El depósito y la lisis de fibrina se equilibran normalmente para mantener transitoriamente y eliminar, después el sello hemostático durante la reparación de una pared vascular lesionada. El sistema fibrinolítico disuelve la fibrina por medio de la plasmina, una enzima proteolítica. La fibrinólisis se activa mediante activadores del plasminógeno liberados por las células del endotelio vascular. Los activadores del plasminógeno y el plasminógeno (del plasma) se unen a la fibrina, y los activadores del plasminógeno degradan el plasminógeno a plasmina (véase figura Vía fibrinolítica). Luego, la proteólisis de la fibrina por plasmina da origen a productos de degradación de la fibrina solubles que son arrastrados por la circulación y metabolizados por el hígado.

Vía fibrinolítica

Durante la reparación de la pared de un vaso sanguíneo lesionado, debe haber un equilibrio entre el depósito de fibrina y la fibrinólisis. Las células del endotelio vascular lesionadas liberan activadores del plasminógeno (activador del plasminógeno tisular, urocinasa), que activan la fibrinólisis. Los activadores del plasminógeno degradan el plasminógeno a plasmina, que disuelve los coágulos. La fibrinólisis es controlada por inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI; p. ej., PAI-1) e inhibidores de la plasmina (p. ej., alfa 2-antiplasmina).

Hay varios activadores del plasminógeno:

• El activador del plasminógeno tisular (tPA), de las células endoteliales, es un activador deficiente del plasminógeno cuando está libre en solución, pero eficiente cuando está unido a fibrina en proximidad del plasminógeno.

• La urocinasa adopta formas de cadena simple y de doble cadena, que tienen diferentes propiedades funcionales. La urocinasa de cadena simple no puede activar el plasminógeno libre pero, al igual que el tPA, puede activar rápidamente el plasminógeno unido a fibrina. Concentraciones vestigiales de plasmina convierten la urocinasa de cadena simple en urocinasa de doble cadena, que activa el plasminógeno en solución, así como el plasminógeno unido a fibrina. Las células epiteliales que revisten las vías excretoras (p. ej., túbulos renales, conductos mamarios) liberan urocinasa, que es el activador fisiológico de la fibrinólisis en estos conductos.

• La estreptocinasa, un producto bacteriano que no se halla normalmente en el cuerpo, es otro potente activador del plasminógeno.

La estreptocinasa, la urocinasa y el tPA recombinante (alteplasa) se han usado con fines terapéuticos para inducir fibrinólisis en pacientes con trastornos trombosis aguda.