En la falla ovárica primaria, los ovarios no liberan ovocitos en forma regular y no producen un nivel suficiente de hormonas sexuales a pesar de las altas concentraciones de gonadotropinas circulantes (en especial hormona foliculoestimulante [FSH]) en mujeres < 40 años. El diagnóstico se realiza por determinación de los niveles de FSH y estradiol. Habitualmente, el tratamiento consiste en terapia combinada de estrógenos/progestágenos.
En la insuficiencia ovárica primaria, los ovarios dejan de funcionar normalmente en las mujeres que son < 40 años. Este trastorno se llamaba insuficiencia ovárica prematura o menopausia prematura; sin embargo, estos términos son engañosos porque las mujeres con insuficiencia ovárica primaria no siempre dejan de menstruar y sus ovarios no siempre dejan de funcionar por completo. Por lo tanto, el diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria no siempre significa que el embarazo es imposible. Además, este trastorno no implica que una mujer envejece prematuramente; solo significa que sus ovarios ya no están funcionando normalmente.
En la insuficiencia ovárica primaria, los ovarios
Dejan de liberar óvulos o lo hacen en forma intermitente
Dejar de producir las hormonas estrógeno, progesterona, y testosterona o producirlas en forma intermitente
Etiología de la insuficiencia ovárica primaria
La insuficiencia ovárica primaria tiene diversas causas (véase tabla Causas comunes de insuficiencia ovárica primaria), como las siguientes:
El número de folículos ováricos presente al nacer es insuficiente.
La tasa de atresia folicular se acelera, como ocurre cuando los ovarios se dañan durante la cirugía, la quimioterapia o la radioterapia.
Los folículos son disfuncionales (como ocurre en la disfunción ovárica autoinmune).
Se identifican ciertos trastornos genéticos.
Los trastornos genéticos que pueden causar insuficiencia ovárica prematura incluyen
Síndrome de Turner (45X o mosaico 45X/46X o 45X/47XXX)
Síndrome del X frágil (causado por una premutación en el gen FMR1)
Los trastornos genéticos que confieren un cromosoma Y también pueden causar insuficiencia ovárica primaria. Estos trastornos, que en general evidentes a los 35 años, aumentan el riesgo de cáncer de ovario de células germinales.
Causas comunes de insuficiencia ovárica primaria
Causa | Ejemplos |
|---|---|
Defectos enzimáticos | Deficiencia de 17-alfa-hidroxilasa Deficiencia de 17,20-liasa |
Defectos genéticos | Atresia folicular ovárica acelerada (idiopática) Ciertos defectos autosómicos Premutación FMR1 (síndrome del X frágil) Disgenesia gonadal secundaria a defectos genéticos (p. ej., síndrome de Turner [45,X o mosaico 45,X/46,XX o 45,X/47,XXX] o disgenesia gonadal mixta) Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático Reducción del número de células germinales Trisomía X con o sin mosaicismo cromosómico |
Trastornos mediados por inmunidad | Trastornos autoinmunitarios (más comúnmente, tiroiditis, hipoparatiroidismo, miastenia grave, vitiligo, anemia perniciosa y candidiasis mucocutánea) Aplasia tímica congénita Insuficiencia ovárica aislada |
Otras causas | Insuficiencia suprarrenal secundaria Agentes quimioterápicos (especialmente alquilantes) Tabaquismo Irradiación de las gónadas Extirpación quirúrgica de las gónadas o los anexos Infecciones virales (p. ej., paperas) |
Síntomas y signos de la insuficiencia ovárica primaria
En las mujeres con insuficiencia ovárica primaria oculta o bioquímica (véase clasificación, más abajo), el único signo puede ser la infertilidad inexplicada. Las mujeres con insuficiencia ovárica primaria o fallo ovárico prematuro evidentes normalmente tienen amenorrea o signos de sangrado irregular y a menudo signos de deficiencia de estrógenos (p. ej., osteoporosis, vaginitis atrófica, disminución de la libido). También pueden aparecer cambios en el estado de ánimo, incluso depresión.
Los ovarios suelen ser pequeños y apenas son palpables, pero en ocasiones están aumentados de tamaño, en general cuando la causa es un trastorno inmunitario. Las mujeres también pueden tener síntomas y signos de la enfermedad causal (p. ej., rasgos dismórficos debido al síndrome de Turner, discapacidad intelectual, rasgos dismórficos y autismo debido a síndrome de X frágil, raramente, hipotensión ortostática, hiperpigmentación, y la disminución de vello púbico y axilar, debido a insuficiencia suprarrenal).
A menos que las mujeres con insuficiencia ovárica primaria reciban tratamiento con estrógeno hasta alrededor de los 51 años (edad promedio de la menopausia), el riesgo de osteoporosis, demencia, enfermedad de Parkinson, depresión y enfermedad coronaria son más elevados.
Si la insuficiencia ovárica primaria es causada por un trastorno autoinmunitario, las mujeres corren el riesgo de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) potencialmente peligrosa para la vida.
Diagnóstico de la insuficiencia ovárica primaria
Control de niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol
Pruebas de función tiroidea, glucosa en ayunas, electrolitos y creatinina
A veces, estudios genéticos
La insuficiencia ovárica primaria se sospecha en las mujeres < 40 con infertilidad de causa desconocida, alteraciones menstruales, o síntomas de deficiencia de estrógenos (1).
Debe realizarse una prueba de embarazo, se evalúan los niveles séricos de FSH y estradiolsemanalmente durante 2 a 4 semanas; si los niveles de FSH son altos (> 20 mUI/mL, pero usualmente > 30 mUI/mL) y los de estradiol bajos (en general < 20 pg/mL), se confirma una insuficiencia ovárica. Entonces se realizan más estudios según la causa sospechada.
Debido a que la hormona antimülleriana se produce solo en pequeños folículos ováricos, los niveles en sangre de esta hormona se han utilizado para intentar diagnosticar la disminución de la reserva ovárica. Los niveles normales oscilan entre 1,5 y 4,0 ng/mL. Un nivel muy bajo sugiere disminución de la reserva ovárica. Los endocrinólogos reproductores usan los niveles de hormona antimülleriana para ayudar a predecir qué mujeres pueden responder peor a los medicamentos para la fertilidad y, en general, qué parejas tienen menos probabilidades de tener éxito con el tratamiento de fertilidad. La hormona antimülleriana puede administrarse en cualquier momento del ciclo menstrual. Las pruebas más nuevas y más sensibles de hormona antimülleriana pueden ayudar a los médicos a diagnosticar la menopausia temprana.
El asesoramiento genético y las pruebas para la premutación FMR1 se indica si las mujeres tienen una historia familiar de insuficiencia ovárica primaria o presentan discapacidad intelectual, temblor o ataxia. El cariotipo se determinarse si se confirma una insuficiencia o falla ovárica en una mujer < 35 años o si se sospecha una premutación FMR1.
Si el cariotipo es normal o si se sospecha una causa autoinmune, se llevan a cabo pruebas para la glándula suprarrenal en suero y anticuerpos anti-21 hidroxilasa (autoanticuerpos suprarrenales).
No se recomiendan pruebas de anticuerpos antiováricos debido a su falta de precisión (2).
Si se sospecha una causa autoinmunitaria, también se indica un análisis para detectar hipotiroidismo autoinmunitario, que incluye la medición de la hormona tiroideoestimulante (TSH), tiroxina (T4), y anticuerpos antitiroideos-peroxidasa y antitiroglobulina.
Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, la medición del nivel de cortisol matutino o una prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) puede confirmar el diagnóstico.
Se deben hacer otras pruebas para la disfunción autoinmune; incluyen un hemograma completo con recuento diferencial, eritrosedimentación y medición de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide.
La densidad ósea se mide si las mujeres tienen síntomas o signos de deficiencia de estrógenos.
No está indicada la biopsia ovárica.
Clasificación
La falla ovárica primaria puede ser clasificada de acuerdo con los hallazgos clínicos y los niveles de FSH en suero:
Insuficiencia ovárica primaria oculta (reserva ovárica disminuida): Infertilidad inexplicada y un nivel de FSH sérica basal normal
Insuficiencia ovárica primaria bioquímica: Infertilidad inexplicada y un nivel de FSH sérica basal elevada
Insuficiencia ovárica primaria manifiesta: ciclos menstruales irregulares y un nivel de FSH sérica basal elevada
Falla prematura del ovario: menstruaciones irregulares u ocasionales durante años, posibilidad de embarazo y un nivel de FSH sérico basal elevado
Menopausia prematura: amenorrea, esterilidad permanente y agotamiento completo de los folículos primordiales
Referencias diagnósticas
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al: Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2 PMID: 12694633; PMCID: PMC153539.
Tratamiento de la insuficiencia ovárica primaria
Anticonceptivos de estrógeno/progestágeno o terapia hormonal (terapia hormonal combinada o terapia de reposición hormonal)
Fertilización in vitro si se desea un embarazo
Las mujeres que tienen insuficiencia ovárica primaria y no desean quedar embarazadas pueden ser tratadas con anticonceptivos de estrógeno/progestágeno (cíclicos o de ciclo extendido) o terapia con estrógenos/progestágenos (cíclica o continua).
La terapia hormonal combinada cíclica se administra hasta alrededor de los 51 años (la edad promedio de la menopausia) a menos que estas hormonas estén contraindicadas (1); esta terapia alivia los síntomas de la deficiencia de estrógeno, ayuda a mantener la densidad ósea y puede ayudar a prevenir la enfermedad coronaria, la enfermedad de Parkinson, los cambios de humor (incluyendo depresión), la vaginitis atrófica y la demencia. Una vez que las mujeres alcanzan la edad promedio de la menopausia, la continuación de la terapia hormonal depende de las circunstancias individuales de la mujer (p. ej., gravedad de los síntomas, riesgo de fracturas).
En las mujeres que desean embarazarse, una opción es la fertilización in vitro con ovocitos de donante más estrógenos y progestágenos exógenos, que permiten que el endometrio pueda mantener el embrión transferido. La edad de la donante de ovocitos es más importante que la edad de la receptora. Esta técnica es bastante exitosa, pero aun sin ella, algunas mujeres con diagnóstico de insuficiencia ovárica primaria se embarazan. Ningún tratamiento ha demostrado aumentar la tasa de ovulación o restaurar la fertilidad en mujeres con insuficiencia ovárica primaria. Sin embargo, se está estudiando la recuperación de la fertilidad.
Otras opciones para las mujeres que desean el embarazo incluyen la criopreservación de tejido ovárico, ovocitos o embriones y donación de embrión. Estas técnicas se pueden utilizar antes o durante la insuficiencia ovárica, especialmente en pacientes con cáncer. Los ovarios neonatales y adultos poseen un pequeño número de células madre ovogoniales que pueden proliferar de forma estable durante meses y producir ovocitos maduros in vitro; estas células se pueden utilizar para desarrollar tratamientos de infertilidad en el futuro. El trasplante de tejido ovárico ha sido exitoso y, en el futuro, puede convertirse en una opción para las mujeres que ya no son fértiles (2).
Alrededor del 5 al 10% de las mujeres con insuficiencia ovárica primaria finalmente quedan embarazadas en forma espontánea, sin tratamientos de fertilidad.
A menos que esté contraindicada, se recomienda terapia hormonal o anticonceptivos de estrógeno/progestágeno en lugar de otros tratamientos óseos específicos (p. ej., bisfosfonatos) para prevenir la pérdida ósea en mujeres con insuficiencia ovárica prematura; estos tratamientos se administran hasta que las mujeres alcanzan la edad promedio de la menopausia (alrededor de los 51 años), momento en el que se puede revaluar el tratamiento.
Para ayudar a prevenir la osteoporosis, mujeres con insuficiencia ovárica primaria deben consumir una cantidad adecuada de calcio y vitamina D (con la dieta y/o como suplementos).
Las mujeres con un cromosoma Y requieren ooforectomía bilateral por laparotomía o laparoscopia porque el riesgo de cáncer de células germinales del ovario está aumentado.
Referencias del tratamiento
1. Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Conceptos clave
Se sospecha insuficiencia ovárica primaria en mujeres con anomalías menstruales inexplicables, infertilidad o síntomas de deficiencia de estrógenos.
Confirmar el diagnóstico midiendo FSH (que es alta, por lo general > 30 mUI/mL) y estradiol (que es bajo, por lo general < 20 pg/mL).
Se debe medir el nivel de hormona antimülleriana para ayudar a predecir qué mujeres pueden responder mal a los tratamientos para la esterilidad.
Si se identifica una causa autoinmune, se deben buscar otros trastornos autoinmunes.
A menos que esté contraindicado, se debe prescribir una terapia cíclica de estrógeno/progestágeno (hormonoterapia combinada) que debe tomarse hasta cerca de los 51 años (la edad promedio de la menopausia) para mantener la densidad ósea y aliviar los síntomas y las complicaciones de la deficiencia de estrógenos.
