Los medicamentos antibacterianos derivan de bacterias o de hongos, o se sintetizan de novo. Estrictamente, la palabra "antibiótico" se aplica sólo a los antimicrobianos derivados de bacterias u hongos, aunque a menudo se la usa como sinónimo de medicamento antibacteriano (incluso en el MANUAL).
Los antibióticos tienen muchos mecanismos de acción, incluidos los siguientes:
Inhibe la síntesis de la pared celular
Aumento de la permeabilidad de la membrana celular
Interferencia con la síntesis de las proteínas, el metabolismo de los ácidos nucleicos y otros procesos metabólicos (p. ej., la síntesis de ácido fólico)
A veces, los antibióticos interactúan con otros fármacos y aumentan o disminuyen sus concentraciones séricas mediante la aceleración o la reducción de su metabolización, o por varios otros mecanismos. Las interacciones clínicamente más importantes son las que involucran a fármacos con una estrecha ventana terapéutica (es decir, que sus niveles tóxicos son muy cercanos a sus niveles terapéuticos). Además, otros medicamentos pueden aumentar o disminuir las concentraciones de los antibióticos.
Muchos antibióticos están relacionados en cuanto a su estructura química, y por ello se los agrupa en clases. Aunque los fármacos de cada clase comparten similitudes estructurales y funcionales, suelen tener diferencias farmacológicas y distintos espectros de actividad.
Selección y uso de los antibióticos
Los antibióticos deben usarse sólo si la evidencia clínica o de laboratorio indica que hay una infección bacteriana. El uso para la enfermedad viral o la fiebre indiferenciada es inapropiado en la mayoría de los casos; expone a los pacientes a complicaciones relacionadas con los antibióticos, altera la microbiota normal sana y contribuye a la resistencia bacteriana sin ningún beneficio. Los microorganismos resistentes a los antibióticos se asociaron con casi 5 millones de muertes en todo el mundo en 2019 (1), y el uso indebido de antibióticos aumenta de manera innecesaria las tasas de resistencia. Se puede encontrar información exhaustiva sobre la resistencia a los antibióticos en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (2) y en la Organización Mundial de la Salud (3).
Ciertas infecciones bacterianas (p. ej., los abscesos o las infecciones por cuerpos extraños) requieren intervenciones quirúrgicas y no responden a los antibióticos solos.
En general, los médicos deben usar antibióticos con el espectro de actividad más estrecho y durante el tiempo más corto.
(Véase también Antibióticos en recién nacidos.)
Espectro de actividad
Los cultivos y las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos son esenciales para seleccionar un antibiótico para las infecciones graves. Sin embargo, el tratamiento a menudo debe iniciarse antes de contar con los resultados de los cultivos y hay que seleccionar el antibiótico de acuerdo con el patógeno más probable (elección empírica del antibiótico).
Ya sea que se elija al antibiótico de acuerdo con los resultados del cultivo o no, debe usarse aquel que controle la infección y que tenga el espectro de acción más estrecho posible. Para el tratamiento empírico de infecciones graves que puedan involucrar uno de varios patógenos posibles (p. ej., fiebre en pacientes neutropénicos) o que puedan deberse a múltiples patógenos (p. ej., infección polimicrobiana por anaerobios) es deseable un espectro de actividad amplio. Los patógenos más probables para una infección dada y sus sensibilidades a los antibióticos varían de acuerdo con la ubicación geográfica (dentro de las ciudades e incluso dentro de un hospital), y puede cambiar con el tiempo. Los datos de susceptibilidad deben compilarse en antibiogramas y usarse para dirigir el tratamiento empírico siempre que sea posible. Los antibiogramas resumen los patrones de susceptibilidad específica de las instalaciones (o ubicación) de patógenos comunes frente a antibióticos usados con frecuencia.
Para las infecciones graves, a menudo es necesaria la combinación de antibióticos, porque pueden estar presentes varias especies de bacterias o porque la combinación actúa en forma sinérgica frente a una sola especie bacteriana. Por lo general, la sinergia se define como la acción bactericida más rápida y completa de una combinación de antibióticos, en comparación con cualquiera de ellos en forma aislada. Un ejemplo común es la combinación de un antibiótico con actividad sobre la pared celular (p. ej., un beta-lactámico o vancomicina) más un aminoglucósido.
Eficacia
La eficacia de un antibiótico in vivo es afectada por muchos factores, que incluyen
Farmacocinética: evolución temporal de los niveles de antibióticos, que son afectados por factores como la absorción, la distribución (concentración en líquidos y tejidos, unión a proteínas), la velocidad del metabolismo y la excreción
Farmacodinámica: actividad antimicrobiana de las concentraciones locales de antibióticos en el patógeno objetivo y la respuesta de ese patógeno, incluida la resistencia
Presencia de materiales extraños
Control de la fuente de infección
Las interacciones con otros fármacos o con sustancias inhibidoras
Los antibióticos bactericidas matan a las bacterias. Los antibióticos bacteriostáticos hacen más lento o detienen el crecimiento in vitro. Estas definiciones no son absolutas; de hecho, los antibióticos bacteriostáticos pueden matar algunas especies bacterianas susceptibles, y los antibióticos bactericidas pueden solo inhibir el crecimiento de algunas especies bacterianas susceptibles. Existen métodos cuantitativos más precisos que identifican la concentración mínima in vitro con la cual el antibiótico puede inhibir el crecimiento (concentración inhibitoria mínima o CIM), o matar a los microorganismos (concentración bactericida mínima [CBM]). Un antibiótico con actividad bactericida puede mejorar la destrucción de las bacterias cuando las defensas del huésped están alteradas localmente en el sitio de la infección (p. ej., en la meningitis o la endocarditis) o sistémicamente (p. ej., en pacientes que están neutropénicos o tienen otro tipo de inmunocompromiso). Sin embargo, hay datos clínicos limitados que indican que debe seleccionarse un antibiótico bactericida sobre un antibiótico bacteriostático simplemente sobre la base de esa clasificación. La selección del antibiótico para lograr una eficacia óptima debe basarse en cómo varía la concentración del fármaco a lo largo del tiempo en relación con la CIM y no en si el fármaco tiene actividad bactericida o bacteriostática.
Los antibióticos se pueden agrupar en 3 categorías generales (4) sobre la base de la farmacocinética que optimiza la actividad antimicrobiana (farmacodinámica):
Dependiente de la concentración: la magnitud en que la concentración máxima excede a la CIM (típicamente expresada como una relación pico-CIM) se correlaciona mejor con la actividad antimicrobiana
Dependiente del tiempo: la duración del intervalo de dosificación en el que la concentración de antibióticos supera a la CIM (generalmente expresada como el porcentaje de tiempo con una concentración por encima de la CIM) se correlaciona mejor con la actividad antimicrobiana
Dependiente de la exposición: cantidad del fármaco administrada en relación con la CIM (la cantidad del fármaco es el área bajo la curva de concentración-tiempo en 24 horas [AUC24]); la relación AUC24-CIM se correlaciona mejor con la actividad antimicrobiana
Los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas y la daptomicina tienen actividad bactericida dependiente de la concentración. Al aumentar sus concentraciones ligeramente por encima de la CIM hasta valores mucho más altos que esta, se incrementa la velocidad y la extensión de la actividad bactericida. Además, si las concentraciones exceden la CIM al menos durante un breve período, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas tienen efecto posantibiótico (EPA) sobre las bacterias residuales; la duración del EPA también depende de la concentración. Si los efectos posantibióticos son prolongados, las concentraciones de fármaco pueden caer muy por debajo de la CIM durante largos períodos sin pérdida de la eficacia, lo que permite la administración de dosis menos frecuentes. Por ello, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas suelen ser más eficaces en bolos intermitentes que alcancen picos de concentración sérica (es decir, la porción del antibiótico no unida a las proteínas séricas) de ≥ 10 veces la CIM de la bacteria.
Los beta-lactámicos, la claritromicina y la eritromicina tienen actividad bactericida dependiente del tiempo. El aumento de su concentración sérica libre por encima de la CIM no aumenta su actividad bactericida, y su destrucción en el cuerpo humano suele ser lenta. Además, como no hay inhibición residual del crecimiento bacteriano después de que las concentraciones bajan más allá de la CIM, o esa inhibición se hace muy lenta (es decir, mínimo efecto posantibiótico), los beta-lactámicos son más eficaces cuando las concentraciones séricas de fármaco libre (no unido a proteínas séricas) exceden la CIM durante ≥ 50% del tiempo. Como la ceftriaxona tiene una semivida o semivida larga (~8 horas), la concentración de fármaco libre en plasma excede la CIM de los patógenos sensibles durante todo el intervalo de 24 horas entre dosis. Sin embargo, para los beta-lactámicos que tienen semividas ≤ 2 h, se necesita una administración frecuente o una infusión continua para optimizar el tiempo con niveles por encima de la CIM.
La mayoría de los antibióticos tiene una actividad antibacteriana dependiente de la exposición, mejor caracterizada por la relación AUC-CIM (véase figura Tiempo relacionado con la concentración de una dosis única de un antibiótico teórico). La vancomicina, las tetraciclinas y la clindamicina son ejemplos.
Tiempo relacionado con la concentración de una dosis única de un antibiótico teórico
Hay 3 parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos relacionados con la eficacia antimicrobiana:
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Vía
Para muchos antibióticos, la administración oral produce concentraciones terapéuticas en la sangre casi tan rápidamente como la administración IV. Sin embargo, la administración IV de antibióticos disponibles por vía oral se prefiere en las siguientes circunstancias:
Los antibióticos orales no pueden tolerarse (p. ej., debido a vómitos).
Los antibióticos orales se absorben en forma escasa (p. ej., debido a malabsorción después de una cirugía intestinal, alteración de la motilidad intestinal [p. ej., debido al uso de opioides]).
El paciente tiene una enfermedad crítica que posiblemente afecte la perfusión del tubo digestivo o haga que la pequeña demora de la administración oral sea perjudicial.
Poblaciones especiales
Las dosis y esquemas de administración pueden necesitar ajustes para los siguientes grupos:
Pacientes con insuficiencia renal
Pacientes con insuficiencia hepática (especialmente para cefoperazona, cloranfenicol, metronidazol, rifabutina y rifampicina)
Pacientes con obesidad
Pacientes con fibrosis quística
El embarazo y la lactancia modifican la elección de los antibióticos. Las penicilinas, las cefalosporinas y la eritromicina se encuentran entre los antibióticos más seguros durante el embarazo; las tetraciclinas están contraindicadas. La mayoría de los antibióticos alcanzan concentraciones suficientes en la leche materna como para afectar al bebé, lo que a veces es una contraindicación para su uso en las madres durante la lactancia.
Duración
Los antibióticos deben administrarse hasta que no se encuentren signos de infección sistémica durante varios días (p. ej., fiebre, síntomas, hallazgos anormales en las pruebas de laboratorio). En algunas infecciones (p. ej., la endocarditis, la tuberculosis, la osteomielitis, la lepra), los antibióticos se administran en forma continua durante semanas o meses para prevenir una recaída.
Complicaciones
Las complicaciones de la terapia con antibióticos son la sobreinfección por bacterias u hongos no sensibles al fármaco y los efectos adversos cutáneos, renales, hematológicos, neurológicos, y digestivos.
Los efectos adversos a menudo requieren la suspensión del antibiótico causal y la sustitución de otro antibiótico al que las bacterias son susceptibles; a veces, no existen alternativas.
Referencias sobre la selección y el uso de antibióticos
1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0
2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.
3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. Accedido el 12 de febrero de 2024.
4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Accedido el 12 de febrero de 2024.
Resistencia a los antibióticos
La resistencia a un antibiótico puede ser inherente a una especie bacteriana en particular o adquirirse mediante mutaciones o la transmisión de genes portados por otros microorganismos. Estos genes codifican diferentes mecanismos para la resistencia (véase tabla Mecanismos comunes de resistencia a los antibióticos). Los genes que codifican la resistencia pueden transmitirse entre 2 células bacterianas por los siguientes mecanismos:
Transformación (captación de DNA desnudo de otro microorganismo)
Transducción (infección por un bacteriófago)
Conjugación (intercambio de material genético en forma de plásmidos, que son porciones de DNA extracromosómico que se replican en forma independiente, o transposones, que son partes móviles del DNA cromosómico)
Los plásmidos y transposones pueden diseminar rápidamente los genes de resistencia.
Un antibiótico elimina preferentemente a las bacterias no resistentes y aumenta así la proporción de bacterias resistentes de la población. Estos fármacos tienen ese efecto no sólo sobre las bacterias patógenas, sino también sobre la microbiota normal; la forma normal resistente puede convertirse en un reservorio de genes de resistencia que posteriormente pueden transmitirse a los patógenos.
Mecanismos comunes de resistencia a los antibióticos
Mecanismo | Ejemplo |
|---|---|
Disminución de la permeabilidad de la membrana externa | Pérdida de la porina D2 de la membrana externa en Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem |
Inactivación enzimática | Producción de beta-lactamasas que inactivan a las penicilinas en Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Escherichia coli resistentes a las penicilinas Producción de enzimas inactivadoras de los aminoglucósidos en enterococos resistentes a la gentamicina |
Cambios de objetivo | Disminución de la afinidad de las proteínas de unión a la penicilina por los antibióticos beta-lactámicos (p. ej., en Staphylococcus aureus resistente a la meticilina [SARM] y Streptococcus pneumoniae con sensibilidad reducida a la penicilina) Disminución de la afinidad del RNA ribosómico metilado objetivo de los macrólidos, clindamicina y quinupristina en S. aureus resistente a MLSB Disminución de la afinidad de los precursores alterados de la pared celular por la vancomicina (p. ej., en Enterococcus faecium) Disminución de la afinidad de la DNA girasa por las fluoroquinolonas en S. aureus resistente a fluoroquinolonas |
Aumento de la actividad de la bomba de expulsión de los antibióticos | Aumento de la expulsión de tetraciclinas, macrólidos, clindamicina o fluoroquinolonas (p. ej., en S. aureus) |
Evitar la inhibición antibiótica y actuar sobre la hiperproducción | Desarrollo de mutantes bacterianos que pueden subsistir en productos (p. ej., timidina) presentes en el medioambiente, no solo en productos sintetizados dentro de la bacteria o que pueden producir el fármaco objetivo en exceso, lo que minimiza sus efectos sobre esa vía (p. ej., en ciertas bacterias expuestas a trimetoprima/sulfametoxazol) |
MLSB = macrólidos, lincosidos, estreptogramina B. | |
