El cribado prenatal no invasivo de trastornos genéticos, a diferencia de las pruebas invasivas, no tiene riesgo de complicaciones relacionadas con las propias pruebas. El cribado materno no invasivo puede ayudarlas a decidir si deben realizarse estudios invasivos. El cribado materno no invasivo para anomalías cromosómicas debe ofrecerse a todas las embarazadas que aún no han decidido realizarse una amniocentesis o una biopsia de las vellosidades coriónicas. Sin embargo, aún si se realiza una biopsia de las vellosidades coriónicas, el cribado materno sérico aún debe ofrecerse para investigar defectos del tubo neural fetal.
Los valores normales varían con la edad gestacional. Pueden necesitarse correcciones para el peso materno, diabetes mellitus, raza y otros factores. El cribado puede realizarse durante el
Primero trimestre
Segundo trimestre
Ambos trimestres (llamado cribado secuencial o integrado)
Cualquiera de los 3 abordajes es aceptable. Los niveles maternos de alfa-fetoproteína deben medirse durante el segundo trimestre para investigar los defectos del tubo neural fetal. El American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) proporciona recomendaciones para la evaluación sistemática en busca de anomalías cromosómicas fetales y una tabla para mostrar el momento en que se buscan anomalías cromosómicas (véase ACOG: Prenatal Genetic Testing Chart).
Perlas y errores
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Cribado en embarazos múltiples
Todas las formas de cribado en embarazos únicos están disponibles para pacientes con embarazo gemelar. Para los embarazos gemelares, los métodos de cribado tradicionales (triple, cuádruple) tienen menor sensibilidad y especificidad que en los embarazos únicos. El rendimiento del cribado con DNA libre de células (cfDNA) parece ser igual en los embarazos únicos y gemelares. Debido a que la mayoría de los embarazos gemelares dicoriónicos son discordantes para las anomalías cromosómicas, se requieren pruebas de diagnóstico para distinguir qué gemelo está afectado. Sin embargo, no suele ser posible la detección de anomalías en los cromosomas sexuales en los embarazos gemelares.
No se validaron protocolos de detección sérica ni de cfDNA para los embarazos gemelares triples o superiores.
Cribado en el primer trimestre
Foto de Jeffrey S. Dungan, MD.
El cribado del primer trimestre se debe ofrecer a todas las mujeres embarazadas. Proporcionan información temprana para poder alcanzar el diagnóstico definitivo con la biopsia de las vellosidades coriónicas. Una ventaja importante en el cribado del primer trimestre es que la terminación del embarazo es más segura durante ese trimestre que en el segundo.
Uno de los métodos de cribado para el síndrome de Down, la trisomía 18 y la trisomía 13 fetales es el análisis de ADN libre de células (cfDNA por sus siglas en inglés) en el plasma materno, que puede realizarse incluso a las 10 semanas de gestación. Las tasas de detección utilizando esta tecnología son más altas que las de los métodos más antiguos. Otro método, llamado cribado de analitos, utiliza marcadores séricos maternos (alfa-fetoproteína, subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana [beta-hCG, por sus siglas en inglés], estriol, inhibina A) para detectar defectos del tubo neural, síndrome de Down (y otras anomalías cromosómicas) además de algunos otros defectos congénitos. El cribado de analitos se realiza a las 15 a 20 semanas de gestación.
Investigación de ácido nucleico fetal libre de células
La prueba de ADN libre de células (cfDNA, por sus siglas en inglés) es un tipo de cribado fetal no invasivo que puede identificar anomalías cromosómicas fetales en embarazos únicos mediante el análisis de ácidos nucleicos fetales libres de células circulantes en una muestra de sangre materna. Esta prueba se puede realizar ya a las 10 semanas de edad gestacional y está reemplazando al cribado no invasivo tradicional del primer y el segundo trimestre en muchos centros médicos. La detección del DNA libre de células es más precisa que la detección de marcadores en suero y no depende de la edad gestacional. El cfDNA implica la recolección de células fetales, pero se considera una prueba de detección, no una prueba de diagnóstico fetal definitiva.
Los ácidos nucleicos fetales libres de células, más comúnmente fragmentos de DNA, se desprenden en la circulación materna durante la descomposición normal de las células trofoblásticas de la placenta. La variación en las cantidades de fragmentos de cromosomas particulares predice anomalías cromosómicas fetales con mayor precisión que la prueba de cribado tradicional combinada del primero y el segundo trimestre que emplea análisis séricos y ecografía. Además, las anomalías cromosómicas sexuales (X, XXX, XYY y XXY) se pueden identificar en los embarazos únicos, aunque con una precisión algo menor. Ensayos de validación tempranos informaron > 99% de sensibilidad y especificidad para la identificación del síndrome de Down (trisomía 21) y la trisomía 18 en embarazos de alto riesgo. La trisomía 13 también puede ser detectada, aunque la sensibilidad y la especificidad son algo inferiores a (1).
Históricamente, el cribado de DNA libre de células (cfDNA) se recomendaba solo para las mujeres con factores de riesgo preexistentes para la trisomía fetal. Sin embargo, ahora se usa comúnmente en pacientes con riesgo promedio y de alto riesgo. El American College of Obstetricians and Gynecologists recomienda ofrecer pruebas de DNA libre de células a todas las mujeres embarazadas (2). El American College of Medical Genetics and Genomics emitió una guía basada en la evidencia que promueve el cribado de DNA libre de células como el método de elección para todos los embarazos únicos y gemelares (3).
Un metanálisis de 117 estudios encontró que el rendimiento de la prueba de cfDNA para aneuploidías comunes fue (4):
Trisomía 21: sensibilidad 99%; especificidad 100%
Trisomía 18: sensibilidad del 98%; especificidad 100%
Trisomía 13: sensibilidad del 91%; especificidad 100%
Los resultados anormales de la prueba de cribado de cfDNA deben ser confirmados con cariotipo diagnóstico usando muestras fetales obtenidas mediante técnicas invasivas. Los resultados negativos del cribado de cfDNA han reducido el uso de pruebas invasivas en forma sistemática.
Tradicionalmente, el cribado combinado del primer trimestre incluye la medición de
beta-hCG sérica materna (total o libre)
La proteína A asociada con el embarazo (PAPP-A, pregnancy-associated plasma protein A)
A veces a translucencia nucal fetal (por ecografía)
En general, el síndrome de Down fetal se asocia con niveles elevados de beta-hCG, niveles bajos de PAPP-A y aumento de la translucencia nucal. Aunque la translucencia nucal aumentada se asocia con un incremento del riesgo de síndrome de Down fetal, no hay valores umbral para la translucencia nucal que puedan considerarse diagnósticos.
En un exhaustivo estudio prospectivo que incluyó mujeres de varias edades, la sensibilidad global para la detección del síndrome de Down fue aproximadamente del 85%, con una tasa de falsos positivos del 5% (5). Se requieren un buen entrenamiento ecográfico avanzado y el cumplimiento de los rigurosas mediciones de la translucencia nucal para tener una buena calidad y poder alcanzar este nivel de precisión en el cribado.
Referencias del cribado del primer trimestre
1. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011767, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011767.pub2
2. Practice Bulletin No. 162: Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(5):e108-e122. doi:10.1097/AOG.0000000000001405
3. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, et al: Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [published correction appears in Genet Med 2023 Aug;25(8):100874]. Genet Med 25(2):100336, 2023. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004
4. Mackie FL, Hemming K, Allen S, et al: The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. BJOG 124(1):32-46, 2017. doi:10.1111/1471-0528.14050
5. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al: First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 353(19):2001-2011, 2005. doi:10.1056/NEJMoa043693
Cribado en el segundo trimestre
El cribado del segundo trimestre puede incluir cfDNA (siglas en inglés de ADN libre de células) o los diversos marcadores séricos.
La detección de marcadores séricos incluye
Pruebas de cribado cuádruples (dirigidas principalmente a la trisomía 21): se pueden medir las concentraciones maternas de beta-hCG, estriol no conjugado, alfa-fetoproteína y, a veces, inhibina. Esta prueba puede usarse como alternativa o como complemento del cribado del primer trimestre en busca de anomalías cromosómicas.
Cribado de defectos del tubo neural: se pueden medir las concentraciones maternas de alfa-fetoproteína sérica como un marcador sérico único para detectar solamente defectos del tubo neural (este enfoque no busca síndrome de Down). Un nivel alto materno de alfa-fetoproteína sugiere espina bífida abierta, anencefalia o defectos de la pared abdominal. Las elevaciones inexplicables de los niveles séricos maternos de alfa-fetoproteína pueden asociarse con un aumento del riesgo de complicaciones tardías del embarazo, como muertes intrauterinas o retraso del crecimiento intrauterino.
Varios marcadores se utilizan en el segundo trimestre como cribado para ayudar a evaluar el riesgo de síndrome de Down, trisomía 18 y algunos pocos síndromes raros de un solo gen (p. ej., el síndrome de Smith-Lemli-Opitz). Las pruebas séricas maternas están ampliamente disponibles, pero las tasas de detección para el síndrome de Down no son tan elevadas como las alcanzadas con el cribado de marcador sérico durante el primer trimestre o con cfDNA (siglas en inglés de ADN libre de células). Además, la terminación del embarazo es más riesgosa en el segundo trimestre que el primero.
El cribado del segundo trimestre también puede incluir ecografía dirigida.
Cribado sérico materno para anomalías cromosómicas
La medición de los marcadores séricos, ajustada para la edad gestacional, se utiliza principalmente para refinar las estimaciones del riesgo de síndrome de Down más allá del asociado a la edad materna. Con el triple cribado (es decir, alfa-fetoproteína, hCG y estriol no conjugado), la sensibilidad para síndrome de Down es del 67 al 73%, con una tasa de falsos positivos del 6% (1). El cuádruple cribado es el triple cribado más la medición de inhibina A. El cuádruple cribado aumenta la sensibildad hasta el 80%, con una tasa de falsos positivos del 7% (2).
Si el cribado sérico materno sugiere un síndrome de Down, se realiza una ecografía para confirmar la edad gestacional y, si se considera que la edad gestacional es incorrecta, se recalcula el riesgo. Si la muestra original se extrajo demasiado pronto sobre la base de la edad gestacional previamente asumida, debe tomarse otra muestra en el momento apropiado. El análisis de cfDNA no depende de la edad gestacional y, por lo tanto, no suele producir errores de fechado. Además, se ofrece amniocentesis si la detección sérica indica que el riesgo de trisomía 21 excede un umbral específico (por lo general, 1 de 270, que es casi el mismo que el riesgo cuando la edad materna es > 35 años).
El cribado cuádruple también evalúa el riesgo de trisomía 18, indicado por los bajos niveles de los 4 marcadores séricos. La sensibilidad para la trisomía 18 es cerca del 100%; la tasa de falsos positivos es aproximadamente del 9% (3).
Cribado sérico materno para defectos del tubo neural
Niveles elevados de alfa-fetoproteína pueden indicar una malformación fetal como una espina bífida abierta. Los resultados son más precisos cuando la muestra inicial se obtiene entre las 16 y las 18 semanas de gestación, aunque el cribado puede realizarse entre las 15 y las 20 semanas.
Designar un valor de corte para determinar si se justifican más pruebas depende del balance entre el riesgo de obviar una anomalía y el de realizar pruebas innecesarias. En general, se utiliza el valor de corte en el percentil 95 a 98 o, en ocasiones, 2,0 a 2,5 veces la mediana del embarazo normal (múltiplos de la mediana, o MOM). Este valor tiene una sensibilidad del 80% para espina bífida y del 95% para anencefalia. Las tasas de falsos positivos son del 2 al 5% (4). En general, la espina bífida cerrada no se detecta.
Al final se necesitará una amniocentesis en el 1 al 2% de las mujeres originalmente estudiadas. Valores de corte más bajos en los niveles elevados de alfa-fetoproteína aumentan la sensibilidad pero disminuyen la especificidad, lo que resulta en más amniocentesis. Las mujeres que se han sometido a exámenes de detección de trastornos cromosómicos del feto mediante cfDNA (DNA libre de células) deben someterse a un cribado sérico solo con niveles elevados de alfa-fetoproteína, no con marcadores múltiples.
La ecografía es el paso siguiente si se necesitan más pruebas. Una ecografía dirigida con o sin amniocentesis se realiza si no puede encontrarse ninguna explicación con la ecografía básica. La ecografía puede
Confirmar la edad gestacional (que podría subestimarse)
Detección de un embarazo multifetal, muerte fetal o malformaciones congénitas.
En algunas mujeres, la ecografía no puede identificar una causa para la elevación en los niveles de alfa-fetoproteína. Algunos expertos creen que si una ecografía de alta resolución realizada por un operador experimentado resulta normal no se requieren más pruebas. Sin embargo, como este estudio algunas veces pasa por alto un defecto del tubo neural, muchos expertos recomiendan realizar una amniocentesis sin importar el resultado de la ecografía.
Si se necesitan más estudios, se realiza una amniocentesis con medición de los niveles de alfa-fetoproteína y de acetilcolinesterasa en líquido amniótico. La alfa-fetoproteína elevada en el líquido amniótico sugiere
Un defecto del tubo neural
Otra malformación (p. ej., onfalocele, nefrosis congénita, higroma quístico, gastrosquisis, atresia digestiva alta)
Contaminación de la muestra con sangre fetal
La presencia de acetilcolinesterasa en el líquido amniótico sugiere
Un defecto del tubo neural
Otra malformación
La alfa-fetoproteína elevada más la presencia de acetilcolinesterasa en líquido amniótico es virtualmente 100% sensible para anencefalia y 90 a 96% sensible para espina bífida abierta (4). Los marcadores anormales en líquido amniótico indican que una malformación es probable aunque la ecografía de alta resolución (que puede detectar la mayoría de estas malformaciones) no haya detectado una malformación, y los padres deben ser informados.
Referencias de cribado en el segundo trimestre
1. Conde-Agudelo A, Kafury-Goeta AC: Triple-marker test as screening for Down syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 53(6):369-376, 1998. doi:10.1097/00006254-199806000-00022
2. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK: Antenatal screening for Down's syndrome with the quadruple test. Lancet 361(9360):835-836, 2003. doi:10.1016/S0140-6736(03)12680-3
3. Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, et al: First- and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet Gynecol 110(3):651-657, 2007. doi:10.1097/01.AOG.0000278570.76392.a6
4. Palomaki GE, Bupp C, Gregg AR, et al: Laboratory screening and diagnosis of open neural tube defects, 2019 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 22(3):462-474, 2020. doi:10.1038/s41436-019-0681-0
Cribado secuencial en el primero y el segundo trimestre
El cribado cuádruple no invasivo en el primero y el segundo trimestre puede realizarse secuencialmente, y se espera para realizar el estudio genético fetal invasivo hasta que los resultados del cribado del segundo trimestre estén disponibles (sin importar si los resultados del primer trimestre son anormales o no). El cribado secuencial seguido de amniocentesis para los patrones de alto riesgo aumenta la sensibilidad de síndrome de Down al 95%, con una tasa de falsos positivos de sólo 5%.
Una variación del cribado secuencial, llamado cribado secuencial contingente, se basa en el nivel del riesgo indicado por el cribado del primer trimestre:
Alto riesgo: se ofrece el estudio invasivo sin realizar cribado del segundo trimestre.
Riesgo intermedio: se ofrece un cribado del segundo trimestre.
Bajo riesgo (p. ej., < 1 en 1.500): no se ofrece cribado en el segundo trimestre para síndrome de Down porque el riesgo según el estudio del primer trimestre el bajo.
Se les debe ofrecer a las pacientes con cribado anormal en el primer trimestre, el segundo trimestre o en la prueba secuencial pruebas de diagnóstico (p. ej., amniocentesis). Sin embargo, algunas pacientes pueden optar por realizar pruebas adicionales para la trisomía fetal con análisis de cfDNA (DNA libre de células) (1). Los resultados de las pruebas de cfDNA pueden indicar bajo riesgo y ser tranquilizadores, pero no son definitivos. Además, las pruebas de cfDNA pueden ser excesivamente caras y la espera de los resultados retrasa las pruebas definitivas, como punción de vellosidades coriónicas o amniocentesis (2).
Referencias sobre el cribado secuencial en el primer y el segundo trimestre
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
2. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372 (17):1589-1597, 2015. doi:10.1056/NEJMoa1407349
Ecografía prenatal
La mayoría de los expertos recomiendan la ecografía de rutina para todas las mujeres embarazadas. Otros la usan sólo para indicaciones específicas, como la confirmación de trastornos genéticos u obstétricos sospechados o para ayudar a interpretar niveles anormales de marcadores séricos maternos. Si la ecografía es realizada por operadores expertos, la sensibilidad para la deteccion de malformaciones congénitas importates es alta. Sin embargo, algunos trastornos (p. ej., oligohidramnios, obesidad materna, posición fetal) interfieren con la obtención de imágenes óptimas. La ecografía es no invasiva y no se le conocen riesgos para la mujer ni para el feto.
La ecografía básica se realiza para
Confirmar la edad gestacional
Determinar la viabilidad fetal
Detectar un embarazo multifetal
Durante el segundo y el tercer trimestre, es posible identificar malformaciones mayores en las estructuras fetales intracraneales, la columna, el corazón, la vejiga, los riñones, el estómago, el tórax, la pared abdominal, los huesos largos y el cordón umbilical
Aunque la ecografía proporciona sólo información estructural, algunas anomalías estructurales sugieren con firmeza anomalías genéticas. Las malformaciones múltiples pueden indicar un trastorno cromosómico.
La ecografía dirigida con equipo de alta resolución, está disponible en ciertos centros de derivación y proporciona imágenes más detalladas que las de la ecografía básica. Esta prueba puede estar indicada para pacientes que tienen o cuya pareja tiene antecedentes familiares de una malformación congénita (p. ej., defectos cardíacos congénitos, labio leporino y paladar hendido, estenosis pilórica), en especial uno que pueda ser tratado con eficacia antes del nacimiento (p. ej., valvas uretrales posteriores con megavejiga) o después del parto (p. ej., hernia diafragmática). La ecografía dirigida también se puede utilizar si las concentraciones de marcadores séricos maternos son anormales y también puede permitir la detección de lo siguiente:
Malformaciones renales (p. ej., agenesia renal [síndrome de Potter], enfermedad renal poliquística)
Formas mortales de displasias esqueléticas de miembros cortos (p. ej., displasia esquelética tanatofórica, acondrogénesis)
Malformaciones intestinales (p. ej., obstrucción)
La ecografía dirigida se usa para evaluar el riesgo de anomalías cromosómicas mediante la búsqueda de características estructurales asociadas con la aneuploidia fetal (llamadas marcadores blandos), como dilatación de la pelvis renal o intestino hiperecoico). Sin embargo, ningún hallazgo estructural es diagnóstico de anomalía cromosómica, y todos los marcadores blandos pueden verse en fetos que son cromosómicamente normales. Si los resultados de la evaluación previa de la trisomía fueron negativos, muchos de estos marcadores blandos no tienen relevancia clínica y pueden ser ignorados (1). Sin embargo, el descubrimiento de tales marcadores puede hacer que se le ofrezca a la mujer una amniocentesis para confirmar o excluir una anomalía cromosómica. Si se encuentra una malformación estructural, una anomalía cromosómica fetal es muy probable. Las desventajas incluyen ansiedad innecesaria si se detecta un marcador blando y una amniocentesis también innecesaria. Varios centros experimentados informan una sensibilidad alta, pero aún no queda claro si una ecografía normal indica una reducción sustancial del riesgo de anomalías fetales.
