Los fármacos antipsicóticos se dividen en antipsicóticos convencionales y antipsicóticos de segunda generación según su afinidad y actividad específicas sobre los receptores de los neurotransmisores. Los antipsicóticos de segunda generación tienen algunas ventajas, tanto por su eficacia un poco mayor (aunque algunas pruebas recientes plantean dudas sobre la ventaja de los antipsicóticos de segunda generación como clase) y porque se disminuye la probabilidad de un trastorno involuntario del movimiento y otras reacciones adversas relacionadas.
Los resultados recientes sugieren que se podría disponer de nuevos fármacos antipsicóticos con acciones novedosas, como oligoaminas y agonistas muscarínicos. Actualmente, las antipsicóticos de segunda generación comprenden aproximadamente el 95% de los antipsicóticos prescritos en los Estados Unidos. Sin embargo, el riesgo de un síndrome metabólico (exceso de adiposidad abdominal, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) es mayor con los antipsicóticos de segunda generación que con los antipsicóticos convencionales. Varios antipsicóticos de ambas clases pueden causar síndrome de QT largo y, finalmente, aumentar el riesgo de arritmias letales; estos medicamentos incluyen tioridazina, haloperidol, olanzapina, risperidona y ziprasidona.
Antipsicóticos convencionales
Los antipsicóticos convencionales (véase tabla Antipsicóticos convencionales) actúan primariamente bloqueando el receptor 2 de dopamina (bloqueantes de la dopamina-2).
Los antipsicóticos convencionales pueden clasificarse según su potencia alta, intermedia o baja. Los antipsicóticos de alta potencia tienen una afinidad mayor por los receptores de dopamina y menor por los receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos. Los antipsicóticos de baja potencia, que se utilizan en pocas ocasiones, tienen menor afinidad por los receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histamínicos.
Existen diferentes fármacos en comprimidos, soluciones y preparados IM de acción larga y corta. Un medicamento específico se selecciona principalmente basándose en lo siguiente:
Perfil de efectos adversos
Vía de administración requerida
Respuesta previa del paciente a la droga
Los antipsicóticos convencionales pueden causar importantes efectos adversos, sobre todo algunos relacionados con trastornos de la cognición y del movimiento extrapiramidal (p. ej., distonía, temblor, discinesia tardía).
Alrededor del 30% de los pacientes con esquizofrenia no responden a los antipsicóticos convencionales. Pueden responder a clozapina, un antipsicótico de segunda generación.
Antipsicóticos convencionales
Fármaco | Dosis diaria (rango)* | Dosis habitual en el adulto | Comentarios |
|---|---|---|---|
Clorpromazina†,‡ | 30–800 mg | 400 mg por vía oral al acostarse | Fármaco prototipo de baja potencia, el primer antipsicótico También disponible en supositorio para vía rectal |
Tioridazina‡ | 150–800 mg | 400 mg por vía oral al acostarse | Único fármaco disponible con un máximo absoluto (800 mg/día) porque produce retinopatía pigmentaria con dosis más altas y tiene un efecto anticolinérgico importante Advertencia añadida en el prospecto por prolongación del QTc |
Trifluoperazina†,‡ | 2–40 mg | 10 mg por vía oral al acostarse | — |
Flufenazina†,‡ | 0,5–40 mg | 7,5 mg por vía oral al acostarse | También disponible como decanoato de flufenazina y enantato de flufenazina, que son formas IM de depósito (no se dispone de dosis equivalente) |
Perfenazina†,‡ | 12–64 mg | 16 mg por vía oral al acostarse | — |
Loxapina | 20–250 mg | 60 mg por vía oral al acostarse | Afinidad por los receptores de dopamina-2 y 5-hidroxitriptamina (serotonina)-2 |
Molindona | 15–225 mg | 60 mg por vía oral al acostarse | Posiblemente asociado a disminución de peso |
Tioxanteno†,‡ | 8–60 mg | 10 mg por vía oral al acostarse | Incidencia elevada de acatisia |
Haloperidol†,‡ | 1–15 mg | 8 mg por vía oral al acostarse | Fármaco prototipo de alta potencia; disponible como decanoato de haloperidol (IM de depósito) Decanoato de haloperidol disponible como un agente IM de depósito Acatisia y otros síndromes extrapiramidales frecuentes |
Pimozida | 1–10 mg | 3 mg por vía oral al acostarse | Aprobado sólo para el síndrome de Tourette |
*La dosificación recomendada actualmente para los antipsicóticos convencionales consiste en iniciar en el límite inferior del rango mostrado y ajustar la dosis gradualmente hasta una sola toma diaria; se recomienda administrar los fármacos al acostarse. No se ha demostrado que aumentar la dosis rápidamente sea más eficaz. | |||
†Estos fármacos se encuentran disponibles para vía IM para el tratamiento agudo. | |||
‡Estos fármacos se encuentran disponibles como fórmula concentrada oral. | |||
QTc = intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca. | |||
Antipsicóticos de segunda generación
Alrededor del 95% de todos los antipsicóticos prescritos en los Estados Unidos son antipsicótico de segunda generación.
Los antipsicóticos de segunda generación bloquean los receptores de dopamina más selectivamente que los antipsicóticos convencionales y disminuyen la probabilidad de efectos adversos extrapiramidales (motores). Una mayor unión a los receptores serotoninérgicos puede contribuir a las acciones antipsicóticas al actuar sobre los síntomas positivos y los efectos adversos beneficiosos de los antipsicóticos de segunda generación.
Los antipsicóticos de segunda generación también hacen lo siguiente:
Tienden a aliviar los síntomas positivos
Pueden reducir los síntomas negativos en mayor grado que los antipsicóticos convencionales (aunque estas diferencias se han puesto en duda)
Pueden provocar un menor embotamiento cognitivo
Tienen menos probabilidades de provocar reacciones adversas extrapiramidales (incluso un mucho menor riesgo de discinesia tardía)
No elevan en absoluto la prolactina o lo hacen sólo levemente (excepto la risperidona, que aumenta la prolactina tanto como los antipsicóticos convencionales)
Puede generar un síndrome metabólico, con resistencia a la insulina, aumento de peso e hipertensión arterial.
Puede aparecer que los antipsicóticos de segunda generación. disminuyen los síntomas negativos, ya que son menos propensos a tener efectos adversos parkinsonianos que los antipsicóticos convencionales.
La clozapina, el primer antipsicóticos de segunda generación, es el único que ha demostrado su eficacia hasta en el 50% de los pacientes resistentes a los antipsicóticos convencionales. La clozapina reduce los síntomas negativos, reduce el carácter suicida, produce poco o ningún efecto adverso motor y tiene un riesgo mínimo de producir discinesia tardía, pero produce otras reacciones adversas como sedación, hipotensión, taquicardia, aumento de peso, diabetes tipo 2 e incremento de la salivación. También puede producir convulsiones dependiente de la dosis. El efecto adverso más grave es la agranulocitosis, que puede presentarse en un 1% de los pacientes. En consecuencia, es necesaria una monitorización frecuente del recuento de glóbulos blancos (semanalmente durante los primeros 6 meses, luego cada 2 semanas y una vez por mes después de un año) en los Estados Unidos y por lo general la clozapina se reserva para los pacientes que han respondido de forma insuficiente a otros fármacos.
Los antipsicótico de segunda generación. más nuevos (véase tabla Antipsicóticos de segunda generación) tienen muchos de los beneficios de la clozapina sin el riesgo de agranulocitosis y son preferibles a los antipsicóticos convencionales para el tratamiento de un episodio agudo y la prevención de la recaída. Sin embargo, en un ensayo clínico grande a largo plazo controlado, el alivio sintomático con el uso de cualquiera de 4 antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona) no fue mayor que con perfenazina, un antipsicótico convencional con efectos anticolinérgicos. En un estudio de seguimiento, los pacientes que abandonaron el estudio prematuramente fueron aleatorizados a 1 de los otros 3 antipsicóticos de segunda generación del estudio o a clozapina; este estudio demostró una ventaja clara de la clozapina sobre los otros antipsicóticos de segunda generación. Por lo tanto, la clozapina parece ser el único tratamiento eficaz en los pacientes que no han respondido al tratamiento con un antipsicótico convencional o un antipsicóticos de segunda generación. No obstante, la clozapina sigue siendo subutilizada, probablemente debido a la menor tolerabilidad y a la necesidad de una monitorización sanguínea continua.
La lumateperona es el antipsicótico de segunda generación más reciente para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Parece mejorar la función psicosocial con menos efectos secundarios metabólicos y motores. No debe usarse en pacientes mayores con psicosis relacionada con demencia, en los que conlleva un mayor riesgo de muerte. Otros efectos secundarios incluyen sedación y sequedad de boca.
Antipsicóticos de segunda generación*
Fármaco | Rango de dosis | Dosis habitual en el adulto | Comentario† |
|---|---|---|---|
Aripiprazol | 10–30 mg por víaoral | 15 mg por vía oral | Agonista parcial de la dopamina-2 Bajo riesgo de síndrome metabólico |
Asenapina | 5-10 mg por vía sublingual 2 veces al día | 10 mg por vía sublingual 2 veces al día | Administración sublingual sin consumo de alimentos hasta 10 min después (la tableta no se debe tragar) |
Brexpiprazol | 2–4 mg por vía oral | 2–4 mg por vía oral | Agonista parcial de la dopamina-2 Bajo riesgo de síndrome metabólico Ayuda con la depresión mayor Dosis titulada con
|
Cariprazina | 1,5-6 mg por vía oral | 3–6 mg por vía oral | Bajo riesgo de síndrome metabólico Efectos adversos más frecuentes: somnolencia, malestar gástrico Dosis titulada con
|
Clozapina | 150–450 mg por vía oral 2 veces al día | 400 mg por vía oral al acostarse | Primer antipsicótico de segunda generación. Es el único con eficacia demostrada en pacientes que no responden a otros antipsicóticos Necesita recuentos leucocitarios frecuentes por el riesgo de agranulocitosis Aumento de riesgo de convulsiones y síndrome metabólico |
Iloperidona | 1–12 mg por vía oral 2 veces al día | 12 mg por vía oral 1 vez al día | Debido a la posible hipotensión ortostática, ajustar la dosis durante 4 días a partir de su inicio |
Lumateperona | 40-60 mg por día | 42 mg por vía oral 1 vez al día | Probable actividad antagonista en los receptores centrales de serotonina 5-HT2A y actividad antagonista postsináptica en los receptores centrales de dopamina D2 Menor riesgo de efectos secundarios motores y metabólicos Contraindicado en pacientes mayores con psicosis relacionada con la demencia. |
Lurasidona | 40–160 mg por vía oral 1 vez al día | 80 mg por vía oral 1 vez al día | Administrada 1 vez al día con la comida En pacientes con compromiso hepático, se utilizan dosis más bajas |
Olanzapina | 10–20 mg por vía oral al acostarse | 15 mg por vía oral al acostarse | Efectos adversos más frecuentes: somnolencia, síndrome metabólico y mareos |
Paliperidona | 3–12 mg por vía oral al acostarse | 6 mg por vía oral al acostarse | Metabolito de la risperidona Similar a la risperidona |
Pimavanserina | 34 mg/día | 34 mg por vía oral al acostarse | Antagonista de 5HT2a; fue evaluado y aprobado para la psicosis en la enfermedad de Parkinson |
Quetiapina | 150–375 mg por vía oral 2 veces al día Liberación extendida: 400–800 mg por vía oral antes de acostarse | 200 mg por vía oral 2 veces al día | Baja potencia, que permite un rango de dosis amplio Puede producir síndrome metabólico Sin efectos anticolinérgicos Ajuste de la dosis necesaria porque bloquea los alpha-2 receptores Dosis 2 veces al día requerida para la formulación de liberación inmediata; liberación prolongada administrada una vez al acostarse |
Risperidona | 4–10 mg por vía oral al acostarse | 4 mg por vía oral al acostarse | Puede provocar síntomas extrapiramidales con dosis > 6 mg, elevación de la prolactina dosis dependiente o síndrome metabólico |
Ziprasidona | 40–80 mg por vía oral 2 veces al día | 80 mg por vía oral 2 veces al día | Inhibición de recaptación de serotonina y noradrenalina, posiblemente con efectos antidepresivos Semivida más corta de los fármacos nuevos Requiere la administración 2 veces al día con los alimentos Formulación IM disponible para el tratamiento agudo Bajo riesgo de síndrome metabólico |
*Se recomienda monitorizar el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 para esta clase de antipsicóticos. | |||
†Todos los antipsicótico de segunda generación. se han asociado con mayor mortalidad en pacientes ancianos con demencia. | |||
ASG = antipsicótico de segunda generación. | |||
Los antipsicóticos de segunda generación más modernos son muy parecidos entre sí en cuanto a su eficacia, pero difieren respecto las reacciones adversas, de modo que la elección del fármaco se basa en la respuesta individual y en las características de cada fármaco. Por ejemplo, la olanzapina, que tiene una tasa relativamente alta de sedación, puede prescribirse en aquellos pacientes que tienen agitación o insomnio graves y los fármacos menos sedantes pueden ser preferibles en los pacientes que tienen somnolencia. Habitualmente, es necesaria una prueba durante 4-8 semanas para evaluar la eficacia completa y el perfil de efectos adversos. Una vez estabilizados los síntomas agudos, comienza el tratamiento de mantenimiento, en el cual se utiliza la dosis más baja del fármaco que prevenga la recurrencia de los síntomas. El aripiprazol, la olanzapina y la risperidona están disponibles en formulación inyectable de acción prolongada.
El aumento de peso, la hiperlipidemia y el incremento del riesgo de diabetes tipo 2 son los principales efectos adversos de los antipsicóticos de segunda generación. Por lo tanto, antes de comenzar el tratamiento con estos fármacos debe descartarse la presencia de estos factores de riesgo, incluidos los antecedentes personales o familiares de diabetes, el peso, el perímetro de la cintura, la tensión arterial y la glucemia y el perfil de lípidos en ayunas. Aquellos que presentan un síndrome metabólico o que tienen un riesgo importante de tenerlo pueden ser tratados mejor con ziprasidona o aripiprazol que con otros antipsicóticos de segunda generación. Debe educarse al paciente y la familia sobre los signos y síntomas de diabetes, que incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso y cetoacidosis diabética (náuseas, vómitos, deshidratación, respiración rápida, deterioro del sensorio). Además, se darán consejos nutricionales y sobre la actividad física a todos los pacientes que comienzan a recibir un antipsicóticos de segunda generación. Todos aquellos que reciben un antipsicóticos de segunda generación necesitan un control periódica del peso, el índice de masa corporal y la glucemia en ayunas, derivándose para la evaluación especializada aquellos casos que desarrollan hiperlipidemia o diabetes tipo 2.
En ocasiones, es beneficioso combinar un antipsicótico con otro fármaco (1). Estos medicamentos incluyen
Antidepresivos/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-noradrenalina
Otro antipsicóticos
Litio
Benzodiazepinas
En la actualidad se investigan nuevos fármacos antagonistas del receptor de dopamina, incluidos ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 y otros (2).
Agentes antipsicóticos de duración prolongada
Se dispone de algunos antipsicóticos convencionales y de segunda generación como preparados de depósito de acción prolongada (véase tabla Fármacos antipsicóticos de depósito). Estas preparaciones son útiles para eliminar el problema de la falta de cumplimiento de la terapia farmacológica. También pueden ayudar a los pacientes que, debido a la desorganización, la indiferencia o la negación de la enfermedad, no pueden tomar medicamentos por vía oral diariamente de manera fiable.
Fármacos antipsicóticos de depósito
Fármaco* | Dosificación | Concentración máxima† |
|---|---|---|
Aripiprazol, de acción prolongada, inyectable | 300–400 mg cada mes | 5-7 días |
Decanoato de flufenazina | 12,5–50 mg cada 2–4 semanas | 1 día |
Enantato de flufenazina | 12,5–50 mg cada 1–2 semanas | 2 días |
Decanoato de haloperidol | 25–150 mg cada 28 días (es aceptable un intervalo de 3–5 semanas) | 7 días |
Pamoato de olanzapina‡ | 210-300 mg cada 2 semanas o 300-405 mg cada 4 semanas | 7 días |
Paliperidona | 234 mg el día 1; 156 mg el día 8; luego 117 mg una vez al mes (rango de dosis 39-234 mg por mes) comenzando 5 semanas más tarde | 13 días |
Microesferas de risperidona§ | 12,5–50 mg cada 2 semanas | 35 días |
*Los fármacos se administran IM con la técnica Z. | ||
†Tiempo hasta la concentración máxima después de una dosis única. | ||
‡Pamoato de olanzapina puede causar una ocasional pero significativa sedación por lo que los pacientes deben ser observados durante 3 h después de la inyección. | ||
§Debido al intervalo de 3 semanas entre la primera inyección y las concentraciones sanguíneas adecuadas, los pacientes deben continuar con un antipsicótico oral durante 3 semanas después de la primera inyección. Se recomienda evaluar la tolerancia con risperidona oral antes de iniciar el tratamiento IM. | ||
Efectos adversos de los antipsicóticos
Los antipsicóticos convencionales producen varias reacciones adversas, como sedación, embotamiento cognitivo, distonía y rigidez muscular, temblores, elevación de las concentraciones de prolactina (que causa galactorrea), aumento de peso y un menor umbral convulsivo en pacientes que tienen convulsiones o un riesgo elevado de desarrollarlas (para el tratamiento de reacciones adversas, véase tabla Tratamiento de los efectos adversos agudos de los antipsicóticos). La acatisia (o intranquilidad motora) es particularmente desagradable y puede provocar el incumplimiento del tratamiento; puede tratarse con propanolol.
Los antipsicóticos de segunda generación son menos propensos a causar efectos adversos extrapiramidales (motores), incluyendo discinesia tardía, pero estos pueden ocurrir. El síndrome metabólico (exceso de adiposidad abdominal, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) es un efecto adverso significtivo de muchos antipsicóticos de segunda generación.
Tratamiento de los efectos adversos agudos de los antipsicóticos
Síntomas | Tratamiento | Comentarios |
|---|---|---|
Reacciones distónicas agudas (p. ej., crisis oculógiras, tortícolis) | Benztropina 2 mg IV o IM (puede repetirse una vez en 20 min) Difenhidramina 50 mg IV o IM cada 20 min 2 dosis | La benztropina, 2 mg por vía oral, puede prevenir la distonía cuando se usa con un antipsicótico. |
Distonía laríngea | Lorazepam 4 mg IV durante 10 minutos, luego 1-2 mg en infusión IV lenta según sea necesario hasta 2 dosis | Puede ser necesaria la intubación. |
Acinesia, temblores parkinsonianos graves, bradicinesia | Benztropina 1–2 mg por vía oral 2 veces al día Difenidramina 25–50 mg por vía oral 3 veces al día | En pacientes con acinesia, puede interrumpirse el antipsicótico y usar otro de menor potencia. |
Acatisia (con otros síntomas extrapiramidales) | Amantadina 100–150 mg por vía oral 2 veces al día Benztropina 1–2 mg por vía oral 2 veces al día Biperideno 1–4 mg por vía oral 2 veces al día Prociclidina 2,5–10 mg por vía oral 2 veces al día Propranolol 10–30 mg por vía oral 3 veces al día Trihexifenidilo 2–7 mg por vía oral 2 veces al día o 1–5 mg por vía oral 3 veces al día (o para la forma de liberación prolongada, 2–7 mg 2 veces al día) | El fármaco causal debe suspenderse o usarse una dosis más baja. |
Acatisia asociada on ansiedad extrema | Lorazepam 1 mg por vía oral 3 veces al día Clonazepam 0,5 mg por vía oral 2 veces al día | — |
La discinesia tardía es un trastorno del movimiento involuntario que se caracteriza con mayor frecuencia por contracción de los labios y la lengua, movimientos de los dedos, torsión de los brazos o las piernas u otros movimientos. En los pacientes que toman antipsicóticos convencionales, la incidencia de discinesia tardía es de alrededor del 5% por año de exposición al fármaco y la incidencia es considerablemente menor con los antipsicóticos de segunda generación. En el 2%, la discinesia tardía provoca alteraciones graves. En algunos pacientes persisten indefinidamente, aunque se interrumpa la administración del fármaco. Debido a este riesgo, los pacientes que reciben terapia de mantenimiento a largo plazo deben ser evaluados al menos cada 6 meses. Se deben usar ciertos instrumentos de calificación, como el Abnormal Involuntary Movement Scale, para realizar un seguimiento más preciso de los cambios con el paso del tiempo. Los pacientes con esquizofrenia y que siguen necesitando un fármaco antipsicótico pueden ser tratados con clozapina o quetiapina, que son antipsicóticos de segunda generación. La valbenazina, un inhibidor del transportador vesicular de monoamina-2, ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la discinesia tardía. La dosis inicial es de 40 mg 1 vez al día y, en ausencia de disfunción hepática, después de 1 semana se aumenta a 80 mg 1 vez al día. Los efectos adversos más importantes son hipersensibilidad, somnolencia, prolongación del intervalo QT, y parkinsonismo.
El síndrome neuroléptico maligno, un trastorno adverso raro pero potencialmente letal, se caracteriza por rigidez, fiebre, inestabilidad autónoma y aumento de la creatina cinasa.
Escala de movimientos involuntarios anormales
Antes y después de completar la puntuación, los médicos deben hacer lo siguiente:
| ||
Puntuar cada uno de los siguientes elementos en una escala de 0 a 4 para la máxima intensidad observada:
Los movimientos que se producen solo con la actividad obtienen un punto menos que los que se presentan espontáneamente. | ||
Categoría | Elemento | Rango de posibles puntuaciones |
Movimientos faciales y orales | Músculos de la expresión facial | 0 1 2 3 4 |
Labios y zona peribucal | 0 1 2 3 4 | |
Mandíbula | 0 1 2 3 4 | |
Lengua | 0 1 2 3 4 | |
Movimientos de las extremidades | Brazos | 0 1 2 3 4 |
Piernas | 0 1 2 3 4 | |
Movimientos del tronco | Cuello, hombros y cadera | 0 1 2 3 4 |
Criterio global | Intensidad de los movimientos anormales | 0 1 2 3 4 |
Incapacitación por los movimientos anormales | 0 1 2 3 4 | |
El paciente es consciente de sus movimientos anormales (0 = no es consciente; 4 = angustia intensa) | 0 1 2 3 4 | |
Adaptado de Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976. Copyright 1976 by US Department of Health, Education and Welfare. | ||
Referencias sobre fármacos antipsicóticos
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
