Fisiología perinatal

(Véase también Anemia Perinatal).

La eritropoyesis fetal aparece en el saco vitelino entre las 2 y las 10 semanas de gestación; en el hígado, que es el sitio principal de la eritropoyesis, hasta alrededor de las 18 semanas; y en la médula ósea a partir de las 18 semanas, convirtiéndose en el sitio primario a las 30 semanas. La hematopoyesis cutánea extramedular, que incluye la eritropoyesis, puede observarse en recién nacidos con enfermedades que causan anemia grave (p. ej., infección congénita, anemia hemolítica) (1).

En la vida intrauterina, la producción de eritrocitos es controlada exclusivamente por la eritropoyetina fetal sintetizada en el hígado; la eritropoyetina materna no atraviesa la placenta. Los eritrocitos fetales contienen alrededor de 55 a 90% de hemoglobina fetal (hemoglobina F o HbF), que tiene mayor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina adulta. En consecuencia, se mantiene un alto gradiente de concentración de oxígeno a través de la placenta, que determina una abundante transferencia de oxígeno de la circulación materna a la fetal.

Después del nacimiento, esta mayor afinidad por el oxígeno se vuelve menos útil; la hemoglobina fetal libera oxígeno con menor facilidad a los tejidos, lo que puede ser perjudicial en neonatos con enfermedad pulmonar o cardíaca grave e hipoxemia. La transición de la hemoglobina fetal a adulta comienza antes del nacimiento; en el momento del parto, el lugar de producción de eritropoyetina cambia del hígado a las células peritubulares más sensibles del riñón por un mecanismo desconocido. El aumento brusco de PaO2 en el feto desde alrededor de 25-30 mmHg hasta 90-95 mmHg inmediatamente después del parto causa un descenso de la eritropoyetina sérica, y la producción de eritrocitos se detiene entre el nacimiento y alrededor de las 6-8 semanas de vida, lo que causa la anemia fisiológica y contribuye a la anemia de la prematuridad en esa población en particular. Esta disminución fisiológica de glóbulos rojos circulantes estimula la producción medular de glóbulos rojos, ahora regulada por la eritropoyetina proveniente del riñón, por lo que la anemia fisiológica generalmente no requiere ningún tratamiento.

Los glóbulos rojos fetales envejecidos o dañados son eliminados de la circulación fetal y materna por células del sistema reticuloendotelial, predominantemente macrófagos. Estas células convierten el grupo hemo en bilirrubina (1 g de hemoglobina produce 35 mg de bilirrubina). Esta bilirrubina se une a la albúmina y es transportada al hígado, donde es transferida a los hepatocitos. Después, la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT) conjuga la bilirrubina con el ácido uridindifosfoglucurónico para formar bilirrubina conjugada (diglucurónido de bilirrubina), que es secretada activamente hacia los conductos biliares (1).

La bilirrubina fetal se elimina de la circulación principalmente por transferencia placentaria al plasma de la madre a través de un gradiente de concentración. Después, el hígado materno conjuga y excreta la bilirrubina fetal.

Sin embargo, el hígado fetal tiene niveles de UGT relativamente bajos (indetectables a las 20 semanas de gestación, < 10% de los niveles de los adultos al nacer) (2, 3). La bilirrubina conjugada en el feto llega al meconio en el tubo digestivo, pero no puede ser eliminada del cuerpo en el útero porque, en condiciones normales, el feto no evacua heces. La enzima beta-glucuronidasa, presente en el ribete en cepillo luminal del intestino delgado, es liberada a la luz intestinal, donde desconjuga el glucurónido de bilirrubina; luego, la bilirrubina libre (no conjugada) es reabsorbida del tubo digestivo y reingresa en la circulación fetal.

Al nacer, se interrumpe la conexión placentaria y el hígado neonatal continúa captando, conjugando y excretando bilirrubina en la bilis para que pueda eliminarse en las heces. Sin embargo, dado que los neonatos tienen niveles bajos de uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT) y carecen de las bacterias intestinales adecuadas para oxidar la bilirrubina a urobilinógeno en los intestinos, la bilirrubina sin alterar permanece en las heces, otorgándoles un color amarillo brillante característico. Además, el tubo digestivo del recién nacido (al igual que el del feto) contiene beta-glucuronidasa, que desconjuga parte de la bilirrubina.

La alimentación desencadena el reflejo gastrocólico, y la bilirrubina es excretada por materia fecal antes de que la mayor parte de ella pueda ser desconjugada y reabsorbida. Sin embargo, en muchos recién nacidos, la bilirrubina no conjugada es reabsorbida y reingresa en la circulación desde la luz intestinal (circulación enterohepática de bilirrubina), lo que contribuye a la hiperbilirrubinemia fisiológica y a la ictericia. El aumento del hematocrito y la vida media más corta de los eritrocitos en el recién nacido aumentan la producción de bilirrubina y también contribuyen a la hiperbilirrubinemia fisiológica.

(Véase también Estructura y función del hígado e Hiperbilirrubinemia neonatal).

La función inmunitaria fetal se desarrolla durante toda la gestación. La mayoría de los mecanismos inmunitarios no son completamente funcionales, incluso en recién nacidos de término. Por consiguiente, todos los recién nacidos y lactantes pequeños son inmunodeficientes respecto de los adultos y tienen un mayor riesgo de infección fulminante. En los bebés prematuros, una edad gestacional más temprana se correlaciona con una función inmunitaria más deficiente. El riesgo de infección neonatal aumenta con la enfermedad materna, el estrés neonatal y los medicamentos (p. ej., inmunodepresores, medicamentos anticonvulsivos). La menor respuesta inmunitaria de los recién nacidos también puede provocar la ausencia de fiebre o signos clínicos localizados (p. ej., meningismo) con algunas infecciones.

En el feto, las células fagocíticas, presentes en el estadio de saco vitelino del desarrollo, son cruciales para la respuesta inflamatoria que combate las infecciones bacterianas y micóticas. Pueden identificarse granulocitos en el segundo mes de gestación y monocitos en el cuarto mes de dicho período. Su nivel funcional aumenta con la edad gestacional, pero todavía es bajo al llegar al término.

En el momento del nacimiento, la ultraestructura de los neutrófilos es normal, pero en la mayoría de los recién nacidos se observa disminución de la quimiotaxis de los neutrófilos y los monocitos debido a una alteración intrínseca de la locomoción celular y la adherencia a superficies. Estos déficits funcionales son más pronunciados en recién nacidos prematuros.

Alrededor de la semana 14 de gestación, el timo funciona y los linfocitos producidos por las células madre hematopoyéticas se acumulan en el timo para el desarrollo. También en la semana 14 hay linfocitos T en el hígado y el bazo del feto, lo que indica que linfocitos T maduros han colonizado los órganos linfoides periféricos secundarios a esta edad. La máxima actividad del timo se observa durante el desarrollo fetal y las primeras etapas de la vida posnatal. El timo crece rápidamente en la vida intrauterina, y se lo detecta con facilidad en la radiografía de un recién nacido sano, alcanza su tamaño máximo a los 10 años y después involuciona de manera gradual a lo largo de muchos años.

El número de linfocitos T de la circulación fetal aumenta gradualmente durante el segundo trimestre y alcanza niveles casi normales a las 30-32 semanas de gestación. En el momento del nacimiento, los recién nacidos tienen una linfocitosis T relativa en comparación con los adultos. Sin embargo, los linfocitos T neonatales no son funcionalmente tan eficaces como los linfocitos T de los adultos. Por ejemplo, los linfocitos T neonatales pueden no responder de manera adecuada a los antígenos y pueden no producir citocinas.

Se encuentran linfocitos B en la médula ósea, la sangre, el hígado y el bazo del feto hacia la semana 12 de gestación. Pueden detectarse trazas de IgM e IgG a la semana 20, y trazas de IgA a la semana 30. Como el feto se encuentra normalmente en un ambiente libre de antígenos, sólo produce pequeñas cantidades de inmunoglobulinas (predominantemente, IgM). Los altos niveles de IgM en suero de cordón indican provocación antigénica intraútero, causada en general por infección congénita. Casi toda la IgG proviene de la madre a través de la placenta. Después de 22 semanas de gestación, la transferencia placentaria de IgG aumenta para alcanzar concentraciones maternas o más altas al llegar al término. Por tanto, en los recién nacidos pretérmino, las concentraciones de IgG en el momento del nacimiento están disminuidas en comparación con las concentraciones en recién nacidos a término (1).

La transferencia pasiva de inmunidad materna mediante IgG transplacentaria e IgA secretora y factores antimicrobianos de la leche materna (p. ej., IgG, IgA secretora, leucocitos, proteínas del complemento, lisozima, lactoferrina) compensan la inmadurez del sistema inmunitario del recién nacido y le confieren inmunidad contra numerosas bacterias y virus. Los factores inmunitarios protectores de la leche materna revisten el tubo digestivo y las vías respiratorias superiores gracias al tejido linfoide asociado a mucosas, lo que disminuye la probabilidad de invasión de las mucosas por patógenos respiratorios y entéricos.

Con el tiempo, la inmunidad pasiva comienza a desaparecer y alcanza un nadir cuando el lactante tiene de 3 a 6 meses de edad. Los prematuros en particular pueden presentar intensa hipogammaglobulinemia durante los primeros 6 meses de vida. Al año, la concentración de IgG aumenta hasta alrededor de la mitad de las concentraciones promedio de los adultos. La IgA, la IgM, la IgD y la IgE, que no atraviesan la placenta y por consiguiente sólo se detectan en concentraciones vestigiales al nacer, aumentan con lentitud durante la infancia. La IgG, la IgM y la IgA alcanzan concentraciones propias de adultos aproximadamente entre los 5 y 10 años de edad (2).

Aunque la respuesta de anticuerpos a las dosis iniciales de las vacunas puede ser menor en los recién nacidos prematuros que en los recién nacidos de término, los recién nacidos prematuros aún son capaces de montar una respuesta protectora con la mayoría de las vacunas y deben ser inmunizados con el mismo esquema que los lactantes de término. Sin embargo, para los lactantes que pesan < 2 kg al nacer, se recomienda un programa de vacunación diferente para la hepatitis B (consulte Vacuna contra la hepatitis B (HepB) y Infección neonatal por el virus de la hepatitis B (VHB)) (3, 4).

(Véase también Componentes celulares del sistema inmune y Componentes moleculares del sistema inmune).

La circulación fetal se caracteriza por el cortocircuito derecha-izquierda de la sangre que evita los pulmones no ventilados y mínimamente perfundidos a través del conducto arterioso permeable (que comunica la arteria pulmonar con la aorta) y el foramen oval (que comunica las aurículas derecha e izquierda). La alta resistencia arteriolar pulmonar y la resistencia relativamente baja al flujo sanguíneo en la circulación sistémica y placentaria favorecen esta desviación. Aproximadamente un 11% del gasto cardíaco fetal combinado se destina a los pulmones durante toda la gestación, y el resto llega directamente a la circulación sistémica (1).

El conducto arterioso fetal se mantiene permeable por la baja PaO2 sistémica del feto (alrededor de 25 mmHg), junto con la producción local de prostaglandinas. El foramen oval se mantiene permeable por la diferencia de presión de las aurículas: la presión auricular izquierda es relativamente baja porque el volumen de sangre que regresa de los pulmones es escaso, y la presión auricular derecha es relativamente alta debido a los grandes volúmenes de sangre que regresan de la placenta.

Circulación normal de la sangre en un feto

En el feto, la sangre que ingresa al lado derecho del corazón ya se ha oxigenado a través de la placenta. Debido a que los pulmones no están ventilados, solo una pequeña cantidad de sangre debe atravesar la arteria pulmonar. La mayor parte de la sangre de las cavidades cardíacas derechas saltea los pulmones a través del Foramen oval Conducto arterioso Normalmente, estas dos estructuras se cierran poco después del nacimiento. Las flechas rojas representan la sangre fetal más oxigenada (saturación de oxígeno ≥ 65 %). Las flechas azules representan la sangre menos oxigenada (saturación de oxígeno ≤ 45%). Las flechas violetas representan una saturación de oxígeno intermedia (saturación de oxígeno del 50 al 60%). Tenga en cuenta que la saturación de oxígeno en todo el sistema es significativamente menor que en la vida postnatal.

Tras el nacimiento y las primeras respiraciones neonatales, este sistema presenta profundos cambios, que determinan un mayor flujo sanguíneo pulmonar y el cierre funcional del foramen oval. La resistencia arteriolar pulmonar disminuye bruscamente como consecuencia de la vasodilatación causada por la expansión pulmonar, el aumento de la PaO2, la reducción de la PaCO2 y la liberación de vasodilatadores, en particular óxido nítrico derivado del endotelio. Las fuerzas elásticas de las costillas y la pared torácica disminuyen la presión intersticial pulmonar, lo que mejora aún más el flujo sanguíneo a través de los capilares pulmonares. A medida que aumenta el retorno venoso desde los pulmones, se incrementa la presión auricular izquierda.

A medida que se establece el flujo sanguíneo pulmonar, el retorno venoso de los pulmones continúa aumentando, lo que incrementa aún más la presión auricular izquierda. El aumento de la PaO2 contrae las arterias umbilicales, y el flujo sanguíneo placentario se reduce o se interrumpe, con la consiguiente disminución del retorno de sangre a la aurícula derecha. Así, la presión en la aurícula derecha disminuye mientras que la presión en la aurícula izquierda aumenta; como resultado, el septum primum es empujado contra el septum secundum, causando el cierre funcional del foramen oval. En aproximadamente el 75% de las personas, los dos tabiques finalmente se fusionan y el foramen oval deja de existir; el 25% restante tiene un foramen oval permeable (2).

A los pocos minutos del nacimiento, la resistencia vascular sistémica es mayor que la resistencia vascular pulmonar y la presión de la arteria pulmonar disminuye en relación con la presión arterial sistémica. Se invierte la dirección del flujo sanguíneo a través del conducto arterioso, lo que crea un cortocircuito izquierda-derecha de sangre (denominado circulación transitoria). Este estado dura desde momentos después del nacimiento hasta aproximadamente las 24 a 72 horas de edad, cuando el conducto arterioso se contrae y se cierra. El mecanismo del cierre del conducto es complejo y comienza mucho antes del parto; después del nacimiento, depende en parte de la alta PO2 de la sangre que entra en el conducto y sus vasa vasorum desde la aorta, así como de las alteraciones en el metabolismo de las prostaglandinas. Una vez que el conducto arterioso se cierra, la circulación es de tipo adulto. Ahora, los 2 ventrículos bombean en serie, y normalmente no hay ningún cortocircuito importante entre las circulaciones pulmonar y sistémica.

El estrés prenatal, el estrés posnatal y las diferencias anatómicas que conducen a la persistencia de una resistencia vascular pulmonar elevada después del nacimiento pueden producir hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. La hipoxemia y la acidosis provocan la contracción de las arteriolas pulmonares (o bien su falta de relajación) y que el conducto arterioso permanezca abierto o incluso se dilate, impidiendo los procesos descritos anteriormente y dando lugar a una reducción del flujo sanguíneo pulmonar con persistencia del cortocircuito de derecha a izquierda a través del conducto arterioso, el foramen oval o ambos.

(Véase también Anomalías Cardiovasculares Congénitas).

El desarrollo pulmonar fetal progresa a través de las fases de la organogénesis y la diferenciación. Los alvéolos bastante bien desarrollados y los neumocitos tipo II productores de surfactante están presentes alrededor de la semana 25 y siguen madurando durante toda la gestación.

Los pulmones producen líquido continuamente, un trasudado de los capilares pulmonares con un agente tensioactivo secretado por los neumonocitos tipo II. Para que haya un intercambio gaseoso normal en el momento del nacimiento, deben eliminarse rápidamente el líquido alveolar e intersticial de los pulmones. Este proceso de eliminación se produce principalmente por la absorción del líquido en las células del pulmón a través de la activación del canal de sodio epitelial. La compresión del tórax fetal durante el parto vaginal contribuye poco a la eliminación del líquido pulmonar (1). La taquipnea transitoria del recién nacido probablemente se deba a un retraso en este proceso de eliminación (2).

En el momento del parto, cuando la retracción elástica de las costillas y los intensos esfuerzos respiratorios arrastran aire hacia el árbol pulmonar, se forman superficies de contacto aire-líquido en los alvéolos. En la primera respiración, se libera agente tensioactivo en las superficies de contacto aire-líquido. El surfactante, una mezcla de fosfolípidos (fosfatidilcolina, fosfatidil glicerol, fosfatidilinositol), lípidos neutros y 4 proteínas de superficie activas almacenadas todas en inclusiones laminares de los neumocitos tipo II, reduce la alta tensión superficial para permitir la expansión alveolar y el mantenimiento de la capacidad residual funcional. El agente tensioactivo actúa de manera más eficaz en los alvéolos pequeños que en los grandes, lo que contrarresta la tendencia normal de los primeros a colapsarse en los grandes (por la ley de Laplace, que afirma que en una cavidad elástica la presión disminuye a medida que aumenta el volumen).

En algunos recién nacidos no se produce suficiente surfactante para prevenir la atelectasia difusa y sobreviene síndrome de dificultad respiratoria. La producción y la función del surfactante pueden estar disminuidas por la prematuridad, la diabetes materna, la aspiración de meconio neonatal, y la sepsis neonatal. La producción de surfactante neonatal en el recién nacido prematuro puede aumentarse administrando corticosteroides a la madre de 24 a 48 horas antes del parto. También se puede administrar surfactante intratraqueal al recién nacido después del parto.

(Véase también Problemas respiratorios en recién nacidos.)

El riñón fetal comienza a producir orina aproximadamente a las 10 semanas de gestación. La nefrogénesis continúa hasta aproximadamente las 34 a 36 semanas. En los bebés que nacen antes de las 34 semanas, se siguen produciendo nuevas nefronas, pero solo durante 40 días después del parto. Las consecuencias de la reducción del número de nefronas pueden verse hasta la edad adulta, y algunos estudios han demostrado una asociación con la obesidad, la hipertensión y otras enfermedades (1).

La tasa de filtración glomerular (TFG) aumenta progresivamente durante la gestación, en particular durante el tercer trimestre. Sin embargo, al nacer, la función renal generalmente está aún reducida en comparación con la función renal normal en la infancia y en la adultez, particularmente en los bebés prematuros. Aumenta con rapidez en los primeros meses de vida; sin embargo, la TFG, la eliminación de urea y las depuraciones tubulares máximas no alcanzan niveles adultos hasta la edad de 1 a 2 años.

La evaluación de la función renal puede ser difícil en los recién nacidos, particularmente en aquellos que nacen prematuramente o en quienes existe preocupación por una lesión renal hipóxico-isquémica perinatal, porque muchos factores afectan los niveles de creatinina neonatal. Debido a la transferencia transplacentaria de creatinina durante el embarazo, el nivel de creatinina de un recién nacido refleja la función renal materna. Los bebés prematuros tienen mayor reabsorción tubular de creatinina que los recién nacidos de término. La creatinina se produce en los músculos y los recién nacidos tienen una masa muscular relativamente menor y, por lo tanto, una menor producción de creatinina en comparación con los adultos, por lo que incluso con una lesión renal perinatal, los niveles de creatinina pueden no aumentar (2).

(Véase también Generalidades sobre el sistema endocrino).