La interacción hormonal entre el hipotálamo, la glándula hipófisis anterior y los ovarios regula el aparato reproductor femenino.
El hipotálamo secreta un pequeño péptido, la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante.
La GnRH regula la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) en células especializadas (gonadotropas) en la adenohipófisis (véase figura El eje sistema nervioso central-hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana). Estas hormonas son liberadas en cortos pulsos cada 1 a 4 horas. La LH y la FSH promueven la ovulación y estimulan la secreción de las hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y progesterona desde los ovarios.
Los estrógenos y la progesterona circulan por el torrente circulatorio casi totalmente unidos a las proteínas plasmáticas. Solo los estrógenos y la progesterona libres parecen ser biológicamente activas. Estimulan los órganos blanco del aparato reproductor (p. ej., útero, vagina) y las mamas. En general inhiben (llamado retroalimentación negativa), pero en ciertas situaciones (p. ej., en el momento de la ovulación) pueden estimular la secreción de gonadotropina.
El eje sistema nervioso central -hipotálamo-hipofisario-gonadal y órganos diana
Las hormonas ováricas tienen efectos directos e indirectos sobre los tejidos (p. ej., huesos, piel, músculo). FSH = hormona foliculoestimulante; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante. |
Pubertad
La pubertad es la secuencia de eventos en los que una niña adquiere las características físicas de adulta y capacidad para la reproducción. Los niveles de LH y FSH circulantes están elevados en el momento del nacimiento y caen al nivel basal a los pocos meses, y siguen bajos hasta la pubertad. Hasta ese momento, pocos cambios ocurren en los órganos diana reproductores.
Edad de inicio de la pubertad
La edad de inicio de la pubertad y el ritmo al cual se produce el desarrollo a través de las diferentes etapas están bajo la influencia de diversos factores. En los últimos 150 años, la edad de comienzo de la pubertad ha ido bajando, principalmente debido a las mejoras en la salud y la nutrición, pero esta tendencia se ha estabilizado. En los Estados Unidos, la edad promedio para el inicio de la pubertad es de 12,5 años, pero el inicio varía según la etnia (1).
A menudo, la pubertad aparece antes que el promedio en las niñas moderadamente obesas y más tarde que en el promedio en las niñas de muy bajo peso y mal nutridas (2). Tales observaciones sugieren que un peso corporal crítico o una cierta cantidad de grasa son necesarios para la pubertad.
Muchos otros factores pueden influir en el comienzo de la pubertad y la rapidez con que avanza. Por ejemplo, hay alguna evidencia de que la restricción del crecimiento intrauterino, especialmente cuando está seguido por sobrealimentación posnatal, puede contribuir a una aparición más temprana y un desarrollo más rápido de la pubertad (3). Por ejemplo, cierta evidencia sugiere que los niños nacidos pequeños para su edad gestacional avanzan más rápido hacia la pubertad (4).
La pubertad ocurre más temprano en las niñas cuyas madres tenían una edad más temprana en la menarca (5); la pubertad también depende de la ubicación geográfica y los tóxicos ambientales (6).
Cambios físicos de la pubertad
Los cambios físicos de la pubertad ocurren secuencialmente durante la adolescencia (véase figura Pubertad—cuando se desarrollan los caracteres sexuales femeninos).
Los brotes mamarios (véase figura Representación de los estadios I a V de Tanner de la maduración mamaria en las niñas [7]) y la aceleración del crecimiento en general son los primeros cambios reconocidos.
Luego, aparecen el vello púbico y el axilar (véase figura Representación esquemática de los estadios I a V de Tanner del desarrollo del vello púbico en niñas) y los brotes de crecimiento.
La menarca (el primer período menstrual) aparece unos 2 a 3 años después de que las mamas comienzan a crecer. Los ciclos menstruales suelen ser irregulares en la menarca y pueden tomar hasta 5 años para llegar a ser regulares. El crecimiento físico acelerado se ve limitado después de la menarca. El hábito corporal cambia y la pelvis y las caderas se ensanchan. La grasa corporal aumenta y se acumula en las caderas y los muslos.
Mecanismos que inician la pubertad
Los mecanismos que inician la pubertad no son claros.
Influencias centrales que regulan la liberación de GnRH incluyen neurotransmisores y péptidos (p. ej., ácido gamma-aminobutírico [GABA], kisspeptina). Estos factores pueden inhibir la liberación de GnRH durante la niñez, luego se inicia su liberación, que induce la pubertad en la adolescencia temprana. Al principio de la pubertad, la liberación hipotalámica de GnRH se vuelve menos sensible a la inhibición por estrógenos y progesterona. El incremento resultante de GnRH liberada promueve la secreción de LH y FSH, que estimulan la producción de hormonas sexuales, principalmente estrógenos. Los estrógenos estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
El crecimiento del vello pubiano y axilar se ve estimulado por los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona (DHEA) y DHEA sulfato; la producción de estos andrógenos aumenta varios años antes de la pubertad en un proceso llamado adrenarca.
Puberty—When Female Sexual Characteristics Develop
Las barras indican los rangos normales. |
Representación de los estadios I a V de Tanner de la maduración mamaria humana en niñas
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969; used with permission. |
Representación de los estadios I a V de Tanner del desarrollo del vello púbico en niñas
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; used with permission. |
Referencias de la pubertad
1. Anderson SE, Must A: Interpreting the continued decline in the average age at menarche: results from two nationally representative surveys of U.S. girls studied 10 years apart. J Pediatr 147 (6):753–60 2005.doi: 10.1016/j.jpeds.2005.07.016
2. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123 (1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146
3. Darendeliler F: IUGR: Genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 33 (3):101260, 2019. doi: 10.1016/j.beem.2019.01.001 Epub 2019 Jan 22.
4. Veening MA, van Weissenbruch MM, Roord JJ, de Delmemarre-van Waal HA: Pubertal development in children born small for gestational age. J Pediatr Endocrinol Metab 17 (11):1497–505, 2004. doi: 10.1515/jpem.2004.17.11.1497
5. Sørensen S, Brix N, Ernst A, et al: Maternal age at menarche and pubertal development in sons and daughters: A Nationwide Cohort Study. Hum Reprod 33 (11):2043–2050, 2018. doi: 10.1093/humrep/dey287
6. Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al: Worldwide secular trends in age at pubertal onset assessed by breast development among girls: A systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr 174 (4):e195881, 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5881
7. Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969.
Desarrollo folicular ovárico
Un feto femenino tiene un número finito de precursores de óvulos (células germinales). Las células germinales comienzan como una ovogonia primordial, que migra desde el endodermo extraembrionario del saco vitelino hacia la cresta genital indiferenciada y se convierte en ovogonia. Las ovogonias se diferencian en ovocitos primarios y proliferan de manera significativa por mitosis (división única en dos células diploides idénticas), lo que produce alrededor de 7 millones de ovocitos en el quinto mes de edad gestacional. Durante el tercer mes de edad gestacional, algunas ovogonias ingresan en meiosis y se detienen en la profase de la meiosis I hasta la pubertad. La meiosis ocurre en dos fases; determina la división en cuatro células haploides. Para el séptimo mes de edad gestacional se desarrolla una capa de células de la granulosa alrededor de todas las células germinales viables y se forma un folículo primordial. Después del cuarto mes de edad gestacional, las ovogonias (y más tarde los ovocitos) comienzan a perderse en forma espontánea en un proceso llamado atresia; finalmente, se pierde el 99,9%.
Gametogénesis femenina y masculina
La gametogénesis es el proceso de desarrollo de células germinales primordiales que se transforman en gametos maduros: ovogénesis en las mujeres y espermatogénesis en los varones. Tanto en mujeres como en varones, comienza con células germinales diploides que luego experimentan mitosis, meiosis y citodiferenciación en gametos haploides. |
En la pubertad, el ovocito completa la meiosis I para producir un ovocito secundario y un cuerpo polar; estas células se detienen en la metafase de la meiosis II.
La FSH induce el crecimiento folicular en los ovarios. En cada ciclo menstrual, 3 a 30 folículos son reclutados para un crecimiento acelerado. En general, en cada ciclo solo un folículo logra llegar a la ovulación. Este folículo dominante libera su ovocito en el momento de la ovulación y promueve la atresia de los otros folículos reclutados. Como resultado de las dos divisiones meióticas se forma un solo óvulo, una ocurre justo antes de la ovulación y la segunda cuando los espermatozoides penetran. Los cuerpos polares que contienen material genético en exceso se extruyen en cada división meiótica. Con el aumento de la edad materna, el período prolongado que transcurren los ovocitos supervivientes detenidos en la profase meiótica puede explicar la mayor incidencia de embarazos genéticamente anormales (1).
Referencia sobre desarrollo folicular ovárico
1. Jones KT: Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update 14:143–158, 2008.
Ciclo menstrual
La menstruación es la eliminación periódica de sangre y endometrio esfacelado (colectivamente llamado menstruación o flujo menstrual) proveniente del útero, por la vagina. Es causada por el rápido descenso de la producción ovárica de progesterona y estrógeno que ocurre en cada ciclo en ausencia de un embarazo. La menstruación se produce durante toda la vida reproductiva de una mujer.
La menopausia se define tras 1 año desde la última menstruación.
La duración normal de la menstruación es de 4,5 a 8 días (1). La pérdida de sangre por ciclo promedia unos 30 mL (rango normal, 5 a 80 mL) y en general es mayor en el segundo día. Debido a que las pacientes no miden el volumen menstrual, la menstruación excesiva o ligera se determina sobre la base de la impresión de la paciente y del número estimado de compresas o tampones utilizados; una compresa o un tampón saturado absorbe 5 a 15 mL. Por lo general, la sangre menstrual no coagula (a menos que el sangrado sea abundante), probablemente porque la fibrinólisis y otros factores inhiban la coagulación.
La mediana de la duración del ciclo menstrual es de 28 días (intervalo normal, 24 a 38 días). En general, la variación y los intervalos intermenstruales son más largos en los años que siguen a la menarca e inmediatamente antes de la menopausia, cuando se produce la ovulación de forma menos regular. En un individuo, la menstruación se considera normal cuando la duración de los ciclos más cortos y más largos varía en ± 2 a 20 días. La duración del ciclo menstrual se calcula como el número de días desde el primer día de la menstruación en un ciclo hasta el primer día en el siguiente.
El ciclo menstrual puede ser dividido en fases. El ovario procede a través de las siguientes fases:
Folicular (preovulatorio)
Ovulatorio
Lútea (postovulatorio—véase figura Cambios cíclicos idealizados en las gonadotropinas hipofisarias, el estradiol (E2), la progesterona (P) y el endometrio uterino durante un ciclo menstrual normal)
El endometrio también experimenta cambios cíclicos a través de las fases:
Menstrual
Proliferativo
Secretor
Fase folicular
Esta fase varía en longitud más que las otras.
En la fase folicular temprana (primera mitad de la fase folicular), el evento primario es
Crecimiento de los folículos reclutados
En este momento, los gonadotropos en la hipófisis anterior contienen poca LH y FSH, y la producción de estrógenos y progesterona es baja. Como resultado, la secreción global de FSH se incrementa ligeramente y estimula el crecimiento de los folículos reclutados. Además, los niveles de LH aumentan lentamente y comienzan 1 o 2 días después de la elevación de la FSH. Los folículos ováricos reclutados incrementan la producción de estradiol; el estradiol estimula la síntesis de LH y FSH, pero inhibe su secreción.
Durante la fase folicular tardía (segunda mitad de la fase folicular), el folículo seleccionado para la ovulación madura y acumula células de la granulosa que secretan hormonas; su antro se agranda con líquido folicular y alcanza los 18 a 20 mm antes de la ovulación. Los niveles de FSH disminuyen; los niveles de LH se ven menos afectados. Los niveles de FSH y de LH divergen parcialmente porque el estradiol inhibe la secreción de FSH más que la secreción de LH. Además, los folículos en desarrollo producen la hormona inhibina, que inhibe la secreción de FSH pero no la de LH. Otros factores que contribuyen pueden incluir vidas medias diferentes (20 a 30 minutos para la LH; 2 a 3 horas para la FSH) y otros factores desconocidos. Los niveles de estrógenos, especialmente el estradiol, aumentan de manera exponencial.
Fase ovulatoria
Se produce la ovulación (liberación del huevo).
En general, los niveles de estradiol se elevan cuando comienza la fase ovulatoria. Los niveles de progesterona también comienzan a aumentar.
La LH almacenada es liberada en cantidades masivas (oleada de LH), en general 36 a 48 horas, con un menor incremento de FSH. La oleada de LH ocurre porque en este momento los niveles elevados de estradiol disparan la secreción de LH por los gonadotropos (retroalimentación positiva). La oleada de LH también es estimulada por la GnRH y por la progesterona. Durante esta oleada de LH, los niveles de estradiol disminuyen, pero los de progesterona siguen aumentando. La oleada de LH estimula las enzimas para iniciar la degradación de la pared del folículo y liberar el ahora maduro óvulo dentro de las 16 a 32 horas. La oleada de LH también dispara la culminación de la primera división meiótica del ovocito dentro de las 36 horas.
Fase lútea
El folículo dominante se transforma en cuerpo lúteo luego de la liberación del óvulo.
La longitud de esta fase es más constante (promedia unos 14 días), después de la cual, en ausencia de embarazo, el cuerpo lúteo se degrada.
El cuerpo lúteo secreta principalmente progesterona en cantidades crecientes, y alcanza un pico de 25 mg/día 6 a 8 días después de la ovulación. La progesterona estimula el desarrollo del endometrio secretor, que es necesario para la implantación del embrión. Como la progesterona es termógena, la temperatura corporal basal aumenta 0,5° C durante esta fase.
Como los niveles circulantes de estradiol, progesterona e inhibina son más altos durante la mayor parte del cuerpo lúteo, los niveles de LH y FSH disminuyen. Cuando no se produce el embarazo, los niveles de estradiol y progesterona disminuyen al final de esta fase, y el cuerpo lúteo degenera en el cuerpo albicans.
Si se produce la implantación, el cuerpo lúteo no degenera, pero permanece funcional al principio del embarazo al continuar produciendo progesterona, cuya secreción se mantiene gracias a la gonadotropina coriónica humana producida por el embrión en desarrollo.
Ciclo menstrual normal
Esta figura muestra los cambios cíclicos idealizados de las gonadotropinas hipofisarias, el estradiol (E2), la progesterona (P) y el endometrio uterino durante un ciclo menstrual normal. |
Referencia del ciclo menstrual
1. Fraser IS, Critchley HOD, Broder M, Munro MG: The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med 29 (5):383–390 2011. doi: 10.1055/s-0031-1287662 Epub 2011 Nov 7.
Cambios cíclicos en otros órganos reproductores
Endometrio
El endometrio, formado por glándulas y estroma, tiene un plano basal, uno intermedio de esponjosa y un plano compacto de células epiteliales que tapizan la cavidad uterina. Juntos, los planos esponjoso y epitelial forman la capa funcional, un plano transitorio que se esfacela durante la menstruación.
Durante el ciclo menstrual, los ciclos endometriales atraviesan sus propias fases:
Menstrual
Proliferativo
Secretor
Después de la menstruación, el endometrio habitualmente es delgado con un estroma denso y fino, glándulas tubulares lineales rectas, cubiertas por un epitelio cilíndrico bajo. A medida que aumentan los niveles de estradiol, la capa basal intacta regenera el endometrio hasta su espesor máximo al final de la fase ovárica folicular (fase proliferativa del ciclo endometrial). La mucosa se engrosa y las glándulas se alargan y se enrollan, haciéndose tortuosas.
La ovulación se produce al comienzo de la fase secretora del ciclo endometrial. Durante la fase lútea ovárica, la progesterona estimula las glándulas endometriales para que se dilaten, se llenen de glucógeno y se vuelvan secretoras mientras la vascularización del estroma aumenta. A medida que los niveles de estradiol y progesterona disminuyen al final de la fase lútea/secretoria, el estroma se torna edematoso y el endometrio y los vasos sanguíneos se necrosan, lo que produce el sangrado y el flujo menstrual (fase menstrual del ciclo endometrial). La actividad fibrinolítica del endometrio disminuye los coágulos en la sangre menstrual.
Como los cambios histológicos son específicos de la fase del ciclo menstrual, la fase del ciclo y la respuesta tisular a las hormonas sexuales pueden determinarse con precisión mediante una biopsia endometrial.
Cuello uterino
El cuello del útero actúa como una barrera que limita el acceso a la cavidad uterina.
Durante la fase folicular, el aumento de los niveles de estradiol incrementan la vascularización y el edema cervical, y la cantidad del moco, la elastoy cloruro de potasio. El orificio cervical se abre ligeramente y se llena de moco en el momento de la ovulación.
Durante la fase lútea, los niveles elevados de progesterona hacen que el moco cervical sea más espeso y menos elástico, disminuyendo el éxito del transporte espermático.
La fase del ciclo menstrual puede a veces identificarse mediante el examen microscópico del moco cervical secado sobre un portaobjetos; la arborización en hojas de helecho indica un aumento de las sales en el moco cervical. La arborización en hojas de helecho se hace más promiente justo antes de la ovulación, cuando los niveles de estrógenos son altos; es mínima o no está presente durante la fase lútea. La filancia (spinnbarkeit) o la capacidad de estiramiento (elasticidad) del moco, aumenta a medida que se incrementan los niveles de estrógenos (p. ej., justo antes de la ovulación); este cambio se puede utilizar para identificar la fase periovulatoria (fértil) del ciclo menstrual.
Vagina
Al principio de la fase folicular, cuando los niveles de estradiol son bajos, el epitelio vaginal es fino y pálido. Al final de la fase folicular, a medida que los niveles de estradiol aumentan, las células pavimentosas maduran y se cornifican, provocando un aumento del espesor del epitelio.
Durante la fase lútea, el número de células intermedias aumenta, y el número de leucocitos y la cantidad de restos celulares se incrementa a medida que las células pavimentosas maduras se descaman.
