La fiebre mediterránea familiar es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por episodios recurrentes de fiebre y peritonitis, a veces con pleuritis, eritema similar a la erisipela, artritis y, rara vez, pericarditis. Puede aparecer una amiloidosis, que a veces provoca insuficiencia renal. Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son afectados con mayor frecuencia que otros grupos étnicos. El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y las pruebas genéticas. El tratamiento profiláctico con colchicina previene los episodios agudos, así como la amiloidosis, en casi todos los pacientes. Los pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina pueden tratarse con inhibidores de la interleucina-1 (anakinra, canakinumab, rilonacept). El pronóstico con tratamiento es excelente.
La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad de personas cuyos orígenes genéticos corresponden a la cuenca del Mediterráneo, predominantemente judíos sefardíes, árabes del norte de África, armenios, turcos, griegos o italianos. Sin embargo, se han producido suficientes casos entre otros grupos (p. ej., personas que tienen ascendencia judía asquenazí, cubana o japonesa), por lo que el diagnóstico no debe ser excluido exclusivamente sobre la base de la ascendencia.
Etiología de la fiebre mediterránea familiar
La fiebre mediterránea familiar es causada por
Mutaciones en el gen MEFV en el brazo corto del cromosoma 16
La mutación se hereda en forma clásica con un patrón autosómico recesivo, pero los heterocigotos pueden manifestar un fenotipo clínico. Las mutaciones de la fiebre mediterránea familiar producen aumento de función, es decir, confieren actividad nueva o mejorada a una proteína, con un efecto de dosis génica (es decir, más copias del gen anormal transmiten un mayor efecto). En condiciones normales, el gen MEFV codifica una proteína denominada pirina, que es expresada por los neutrófilos circulantes.
La pirina desempeña un papel en la inmunidad innata. Detecta modificaciones en la actividad de la GTPasa RhoA de molécula pequeña, un interruptor molecular que regula una variedad de vías de transducción de señales, incluida la organización del citoesqueleto. Las toxinas de virulencia de patógenos (como Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, y Vibrio cholera) regulan negativamente la actividad de RhoA y causan un ensamblaje de la pirina junto con otras proteínas en un inflamasoma de pirina, lo que finalmente conduce a la producción de la citocina proinflamatoria interleucina-1 beta (IL-1 beta). Las variantes patogénicas MEFV favorecen el estado activo de la pirina y dan lugar a la rotura de la membrana celular (piroptosis) y a la liberación de citocinas proinflamatorias (1).
Hay evidencias concluyentes que indican que Yersinia pestis, la causa de la peste bubónica, condujo a la selección positiva de las mutaciones MEFV asociadas con la fiebre mediterránea familiar Estas mutaciones confieren una ventaja de supervivencia a ciertas personas que albergan Yersinia pestis (2).
Referencias de la etiología
1. Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023. Rheumatology (Oxford) kead439, 2023. doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Síntomas y signos de la fiebre mediterránea familiar
Por lo general, la fiebre mediterránea familiar se inicia entre los 5 y 15 años, pero puede establecerse mucho más tarde o mucho antes, aun durante la lactancia. Los episodios no muestran ningún patrón regular de recurrencia. Por lo general, persisten de 12 a 72 h pero pueden durar más. La frecuencia varía de 2 episodios/semana a 1 episodio/año (la mayoría de las veces, una vez cada 2-6 semanas). Los factores de estrés físicos y emocionales (p. ej., traumatismo físico, infección, menstruación) pueden desencadenar ataques (1). La gravedad y la frecuencia tienden a disminuir durante el embarazo y en pacientes con amiloidosis. Las remisiones espontáneas pueden durar años.
La principal manifestación es la fiebre, que puede llegar a 40 °C, acompañada, en general, de peritonitis. El dolor abdominal (que suele comenzar en un cuadrante y se propaga a todo el abdomen) afecta a alrededor del 95% de los pacientes y puede variar de gravedad con cada episodio. En el momento de máxima intensidad de un episodio, es probable que se observe disiminución de los ruidos hidroaéreos, distensión, defensa y dolor a la descompresión, que no pueden ser diferenciados de los causados por perforación de una víscera mediante el examen físico. En consecuencia, algunos pacientes se someten a una laparotomía urgente antes del establecimiento del diagnóstico correcto. En caso de compromiso pleural, puede producirse disnea debido al dolor pleurítico.
Otras manifestaciones de la fiebre mediterránea familiar son artritis (en el 25%), que suele comprometer la rodilla, el tobillo y la cadera, un exantema similar a erisipela de la pierna y hinchazón y dolor escrotal causados por inflamación de la túnica vaginal del testículo. La pericarditis es rara. Las manifestaciones pleurales, sinoviales y cutáneas de fiebre mediterránea familiar varían de frecuencia en diferentes poblaciones (2).
Pese a la gravedad de los síntomas durante los episodios agudos, la mayoría de los pacientes se recuperan rápidamente y permanecen sin enfermedad hasta el siguiente episodio.
Trastornos autoinflamatorios de la fiebre periódica
CAPS = síndromes periódicos asociados con criopirina; FMF = fiebre mediterránea familiar; NOMID = enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal; PFAPA = fiebres periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis; TRAPS = síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral, por sus siglas en inglés. Adaptado de Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Complicaciones de la fiebre mediterránea familiar
La complicación a largo plazo más significativa de la FMF es
Insuficiencia renal crónica provocada por depósito renal de proteína amiloide
El amiloide también puede depositarse en el tubo digestivo, el hígado, el bazo, el corazón, los testículos y la tiroides.
La fiebre mediterránea familiar puede causar infertilidad o aborto espontáneo en hasta un tercio de las mujeres no tratadas, porque se forman adherencias peritoneales pélvicas que interfieren con la concepción.
La fiebre mediterránea familiar aumenta el riesgo de otros trastornos inflamatorios, como espondilitis anquilosante, vasculitis asociada a inmunoglobulina A (IgA), poliarteritis nudosa, y enfermedad de Behçet (3).
Referencias de los signos y síntomas
1. Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012. doi: 10.1093/aje/kwr460
2. Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019. PMID: 31694745
3. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410
Diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar
Evaluación clínica
Estudios genéticos
El diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar se basa principalmente en la evaluación clínica con los criterios de Tel HaShomer (véase tabla Criterios de Tel HaShomer para el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar) (1), pero las pruebas genéticas están disponibles y es particularmente útil en la evaluación de casos atípicos. Sin embargo, la prueba genética actual no es infalible; algunos pacientes con fiebre mediterránea familiar fenotípicamente inconfundible sólo tienen un solo gen mutado o en ocasiones no hay mutaciones evidentes en el gen MEFV. Alrededor del 10 al 20% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos para la fiebre mediterránea familiar no tienen mutaciones en MEFV, lo que sugieren factores epigenéticos y ambientales que contribuyen a la patogenia de la enfermedad (2).
Los hallazgos inespecíficos son aumento de los leucocitos con predominio de neutrófilos, eritrosedimentación acelerada, elevación de la proteína C reactiva y el fibrinógeno. La excreción urinaria de > 0,5 g proteínas/24 h sugiere amiloidosis renal.
Los diagnósticos diferenciales incluyen porfiria intermitente aguda, angioedema hereditaria con crisis abdominales, pancreatitis recurrente y otras fiebres recidivantes hereditarias.
Criterios de Tel HaShomer para el diagnóstico de la fiebre mediterránea familiar*
Criterios mayores |
Crisis† típicas de
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Crisis abdominales incompletas‡ |
Criterios menores |
Crisis‡ incompletas que involucran el tórax, las articulaciones o ambos |
Dolor en la pierna con el esfuerzo |
Respuesta favorable al tratamiento con colchicina |
*El diagnóstico se basa en ≥ 1 criterio mayor o ≥ 2 criterios menores. |
†Las crisis típicas son recurrentes (al menos 3 episodios del mismo tipo), febriles (temperatura rectal ≥ 38° C) y de corta duración (12-72 horas). |
‡Las crisis incompletas son dolorosas y recurrentes. Se diferencian de los ataques típicos en 1 o 2 características:
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Datos de Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Referencias del diagnóstico
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Tratamiento de la fiebre mediterránea familiar
Colchicina diaria
En pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina, inhibidores de la interleucina-1 (IL-1)
La colchicina diaria profiláctica debe iniciarse tan pronto como se realice el diagnóstico para prevenir ataques, así como amiloidosis (1). La colchicina logra una remisión completa o una mejoría clara en casi el 95% de los pacientes. Si persisten los ataques o la inflamación subclínica, se debe aumentar la dosis de colchicina. El inicio de la colchicina en el máximo de una crisis no es beneficioso. Los niños requieren ajustar la dosis de colchicina, lo que en condiciones normales se basa en la edad, el peso y la gravedad del fenotipo y el genotipo (2). También deben realizarse ajustes de dosis en pacientes con disfunción hepática o renal. El uso generalizado de colchicina profiláctica ha determinado una reducción sustancial de la incidencia de amiloidosis y la consiguiente insuficiencia renal.
La colchicina no se suma al mayor riesgo de infertilidad o aborto espontáneo en las mujeres afectadas; cuando se toma durante el embarazo, no aumenta el riesgo de efectos teratógenos. La falta de respuesta a la colchicina a menudo se debe a la falta de cumplimiento del tratamiento.
Los pacientes resistentes o intolerantes a la colchicina pueden tratarse con inhibidores de la IL-1 (anakinra una vez al día, rilonacept una vez a la semana o canakinumab cada 4 semanas) (3, 4). Sin embargo, el papel de los inhibidores de la IL-1 en la prevención de la amiloidosis sigue siendo desconocido, y los pacientes que toman inhibidores de la IL deben continuar el tratamiento con colchicina si la toleran.
A veces se necesitan fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y paracetamol (acetaminofeno) para la analgesia.
Referencias del tratamiento
1. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Conceptos clave
La fiebre mediterránea familiar está causada por una mutación autosómica recesiva en el gen MEFV que codifica la proteína pirina, que ayuda a modular la respuesta inflamatoria en los neutrófilos.
Las personas con orígenes genéticos en la cuenca del Mediterráneo son los afectados con mayor frecuencia (pero no en forma exclusiva).
Los pacientes tienen episodios breves de fiebre, dolor abdominal, y a veces otros síntomas como pleuritis, artritis y erupción cutánea.
La amiloidosis renal, que a veces causa insuficiencia renal, es la complicación más común, pero la colchicina profiláctica proporciona protección contra la amiloidosis.
Diagnosticar clínicamente; las pruebas genéticas están disponibles y pueden apoyar el diagnóstico.
La colchicina diaria da como resultado una protección significativa contra las crisis en la mayoría de los pacientes, pero los pacientes que son resistentes o intolerantes a la colchicina pueden recibir un inhibidor de la IL-1 (anakinra, rilonacept o canakinumab).
