La distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker son trastornos recesivos ligados al cromosoma X caracterizados por debilidad muscular proximal causada por degeneración de las fibras musculares. La distrofia de Becker tiene comienzo más tardío y causa síntomas más leves. El cuadro clínico sugiere el diagnóstico, que se confirma con pruebas genéticas o mediante el análisis del producto proteico (distrofina) del gen mutado. El tratamiento se centra en mantener la función mediante terapia física, y uso de ortesis y aparatos ortopédicos. A los pacientes con distrofia de Duchenne se les debe ofrecer prednisona o deflazacort y, a veces, terapias genéticas.
Las distrofias musculares son trastornos musculares progresivos, hereditarios, que se deben a defectos de uno o más genes necesarios para la estructura y función musculares normales; se observan cambios distróficos (p. ej., necrosis y regeneración de las fibras musculares) en las muestras de biopsia.
La distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker son las distrofias musculares más prevalentes. Ambas son causadas por mutaciones del gen de la dystrophin, el gen humano más grande conocido, en el locus Xp21.2. Hasta el 70% de los casos de distrofia de Duchenne están causados por una deleción de un único o de múltiples segmentos (exones), aproximadamente el 10% por una duplicación y el 20% por una mutación puntual. En la distrofia de Becker, aproximadamente el 70% de los pacientes tiene una deleción, el 20% tiene una duplicación y hasta el 10% tienen mutaciones puntuales (1).
En la distrofia de Duchenne, estas mutaciones determina la ausencia grave de distrofina (< 5%), una proteína de la membrana de las células musculares. En la distrofia de Becker, la mutación induce la formación de distrofina anormal o insuficiente.
La distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker afectan juntas entre 1/5000 y 1/6000 nacimientos de varones vivos; la mayoría tiene distrofia de Duchenne (1). Las mujeres portadoras pueden tener aumento asintomático de los niveles de CK (creatina cinasa) y, quizá, hipertrofia de las pantorrillas.
Referencia general
1. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Signos y síntomas
Distrofia de Duchenne
Este trastorno afecta a alrededor de 20/100.000 nacidos vivos de sexo masculino y se manifiesta típicamente entre los 2 y 3 años (1). La debilidad afecta los músculos proximales, en general de los miembros inferiores en las etapas iniciales. Los niños suelen caminar en puntas de pie, y tienen marcha de pato y lordosis. Tienen dificultad para correr, saltar, subir escaleras y levantarse del suelo. Los niños se caen con frecuencia, lo que causa a menudo fracturas de brazos o piernas (en aproximadamente 20% de los pacientes) (2). La progresión de la debilidad es sostenida, y en casi todos los niños aparecen contracturas en flexión de los miembros y escoliosis. Se observa seudohipertrofia firme (reemplazo adiposo y fibrosis de ciertos grupos musculares agrandados, en particular las pantorrilas). La mayoría de los niños necesitan usar una silla de ruedas a los 12 años y, si no están apoyados por ventilación mecánica, la mayoría muere por complicaciones respiratorias a los 20 años. Los niños que reciben asistencia ventilatoria pueden vivir de 10 a 20 años adicionales.
Las consecuencias de la afectación del músculo cardiaco incluyen miocardiopatía dilatada, trastornos de la conducción y arritmias. Estas complicaciones se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes a los 14 años de edad y en todos los pacientes mayores de 18 años; sin embargo, debido a que estos pacientes no son capaces de realizar ejercicios, la afectación cardíaca suele ser asintomática hasta etapas tardías de la enfermedad. Alrededor de un tercio tiene deterioro intelectual leve, no progresivo, que afecta la capacidad verbal más que el rendimiento.
Distrofia de Becker
En comparación con la distrofia de Duchenne, la distrofia de Becker afecta a < 8/100.000 nacidos vivos de sexo masculino, por lo general se vuelve sintomática mucho más tarde y es más leve (3). La deambulación suele estar preservada hasta por lo menos los 15 años de edad, y muchos niños siguen caminando hasta la adultez. La mayoría de los niños afectados sobreviven hasta la cuarta o la quinta década de la vida.
Referencias de los signos y síntomas
1. Kariyawasam D, D'Silva A, Mowat D, et al: Incidence of Duchenne muscular dystrophy in the modern era; an Australian study. Eur J Hum Genet 30(12):1398-1404, 2022. doi: 10.1038/s41431-022-01138-2
2. McDonald DG, Kinali M, Gallagher AC, et al: Fracture prevalence in Duchenne muscular dystrophy. Dev Med Child Neurol 44(10):695-698, 2002. doi: 10.1017/s0012162201002778
3. Duan D, Goemans N, Takeda S, et al: Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7(1):13, 2021. doi: 10.1038/s41572-021-00248-3
Diagnóstico
Análisis de mutaciones del DNA
A veces biopsia muscular con análisis de distrofina por inmunotinción
Los hallazgos clínicos característicos, la edad de comienzo y los antecedentes familiares sugestivos de herencia recesiva ligada al cromosoma X hacen sospechar el diagnóstico. Se observan alteraciones miopáticas en la electromiografía (potenciales de la unidad motora de baja amplitud, breve duración y reclutamiento rápido) y, cuando se realiza, la biopsia muscular muestra necrosis y marcada variación del tamaño de las fibras musculares no segregada por unidad motora. Los niveles de creatina cinasa se elevan hasta 100 veces el valor normal.
El análisis de mutaciones del DNA en los leucocitos de sangre periférica usando amplificación de la sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA) es la prueba de confirmación primaria; puede identificar anomalías en el gen de la distrofina. Si la MLPA no detecta una anormalidad pero aún se sospecha distrofia de Duchenne o de Becker, puede indicarse una secuenciación completa del gen de la distrofina para detectar pequeños cambios genéticos, como mutaciones puntuales.
Si la prueba genética no confirma el diagnóstico, entonces se debe llevar a cabo un análisis de distrofina mediante inmunotinción de muestras de biopsia musculares. La distrofina es indetectable en pacientes con distrofia de Duchenne. En pacientes con distrofia de Becker, la distrofina suele ser anormal (peso molecular más bajo) o su concentración es baja.
En pacientes con distrofia Duchenne se debe hacer una evaluación inicial de la función cardiaca con ECG y la ecocardiografía en el momento del diagnóstico o a la edad de 6 años.
La detección de portadores y el diagnóstico prenatal son posibles mediante estudios convencionales (p. ej., análisis del árbol genealógico, determinaciones de CK, determinación del sexo del feto) combinados con análisis de DNA recombinante e inmunotinción de distrofina en tejido muscular.
Tratamiento
Medidas sintomáticas
En ocasiones, cirugía correctiva
A veces, en casos de miocardiopatía, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o un beta-bloqueante
Para la distrofia de Duchenne, prednisona o deflazacort y, a veces, terapia genética
El tratamiento incluye un enfoque multidisciplinario con medidas no farmacológicas y farmacológicas e incluso terapias genéticas. Se debe estimular el ejercicio activo suave (es decir, submáximo) durante el mayor tiempo posible para evitar la atrofia por desuso o las complicaciones de la inactividad. Los ejercicios pasivos pueden prolongar el período de deambulación. Las intervenciones ortopédicas deben estar dirigidas a mantener la función y prevenir contracturas. El uso de ortesis de tobillo-pie durante el sueño pueden ayudar a prevenir contracturas de flexión. Las ortesis de las piernas pueden preservar de manera transitoria la deambulación o la bipedestación. En ocasiones, se requiere cirugía correctiva, en particular por escoliosis. Debe evitarse la obesidad; es probable que los requerimientos calóricos sean inferiores a los normales, debido a la poca actividad física.
La insuficiencia respiratoria puede tratarse con apoyo ventilatorio no invasivo (p. ej., mascarilla nasal) y a veces con ventilación mecánica. La traqueotomía programada está ganando aceptación y permite que los niños con distrofia de Duchenne vivan hasta alrededor de su tercera década de vida y más.
En niños con miocardiopatía dilatada, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o un beta-bloqueante pueden ayudar a prevenir o disminuir la progresión de la enfermedad (1).
Las terapias en investigación para la distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker incluyen terapia génica, creatina, inactivación de miostatina, progenitores del músculo esquelético y el antioxidante idebenona (2).
Está indicado el asesoramiento genético.
Corticosteroides para la distrofia de Duchenne
En la distrofia de Duchenne, la administración diaria de corticoesteroides (prednisona o deflazacort) es la base del tratamiento para pacientes> 4 años que ya no están ganando habilidades motoras o las están perdiendo (3). El efecto de los corticosteroides comienza a los 10 días después del inicio del tratamiento; tiene un pico de eficacia a los 3 meses y persiste durante 6 meses. El uso a largo plazo mejora la fuerza, retrasa la edad en la que se pierde la deambulación por 1,4 a 2,5 años, mejora las pruebas de función temporizada (una medida de la rapidez con que un niño completa una tarea funcional, como caminar o levantarse desde el suelo), mejora la función pulmonar, reduce las complicaciones ortopédicas (p. ej., la necesidad de cirugía para la escoliosis), estabiliza la función cardíaca (p. ej., retrasa el establecimiento de la miocardiopatía hasta los 18 años) e incrementa la supervivencia entre 5 y 15 años (3). El uso de prednisona en días alternos no es eficaz. El aumento de peso y la facies cushingoide son efectos adversos comunes después de 6 a 18 meses. El riesgo de compresión vertebral y fracturas de huesos largos también se incrementa.
Deflazacort puede estar asociado con un mayor riesgo de cataratas que la prednisona.
El uso de prednisona o deflazacort en la distrofia de Becker no ha sido estudiado en forma adecuada.
Opciones de terapia genética para la distrofia de Duchenne
Existen terapias genéticas que aumentan los niveles de distrofina en algunos países, pero son costosas y su beneficio es incierto (4). El uso de estas terapias requiere una cuidadosa consideración y toma de decisiones compartida.
Los medicamentos para omisión de exón (IV eteplirsen, golodirsen, viltolarsen y casimersen) utilizan oligonucleótidos antisentido y actúan como parches moleculares contra el gen anormal de la distrofina en el que faltan uno o más exones (la ausencia de estos exones impide que se ensamble la proteína completa, lo que causa síntomas graves). Estos fármacos enmascaran un exón para que se omita e ignore durante la producción de proteínas, lo que permite la producción de una proteína distrofina que, aunque no es normal, sí es funcional y puede disminuir los síntomas para que sean más parecidos a los de los niños con la distrofia muscular de Becker, que es menos grave.
Eteplirsen omite el exón 51. Datos limitados sugieren que el eteplirsen conduce a un aumento de la distrofina en el músculo y a un mejor rendimiento en pruebas de marcha cronometradas en el 13% de los pacientes con distrofia de Duchenne que tienen una mutación en el gen de la distrofina susceptible de omisión del exón 51. La aprobación del fármaco ha sido criticada porque se basó en un pequeño ensayo con un resultado extrapolado en otro dato (distrofina en la biopsia muscular) (5), y el beneficio clínico sigue sin demostrarse.
Golodirsen y viltolarsen omiten el exón 53. Pueden usarse en el 8% de los pacientes con distrofia de Duchenne que tienen una mutación en el gen de la distrofina capaz de provocar una omisión del exón 53. El beneficio clínico sigue sin comprobarse.
Casimersen omite el exón 45. Puede usarse en el 8% de los pacientes con distrofia de Duchenne con una mutación confirmada susceptible de omisión del exón 45. Aumenta la producción de distrofina, pero no se ha demostrado un beneficio clínico.
Los medicamentos que detienen la lectura de los codones (p. ej., atalureno [PTC124] por vía oral) saltean los codones de detención prematuros, lo que permite la producción de una proteína funcional. Los codones de detención son mutaciones sin sentido que detienen la producción de una proteína funcional demasiado temprano, lo que resulta en una proteína truncada no funcional.
El atalureno promueve la lectura ribosómica de codones de terminación prematuros anormales y tiene como objetivo producir una proteína distrofina funcional. Es una opción para los pacientes con distrofia de Duchenne que tienen 2 años o más, que deambulan y cuya enfermedad es causada por mutaciones sin sentido. El atalureno está disponible en la Unión Europea y el Reino Unido. El beneficio clínico no está probado (6).
La transferencia génica a través de vectores virales (p. ej., delandistrogene moxeparvovec) utiliza vectores virales para transferir material genético capaz de corregir la mutación a los músculos afectados.
A pesar de la falta de beneficio clínico comprobado, el delandistrogene moxeparvovec es el único agente aprobado para la terapia de transferencia génica por medio de un vector viral, mediante el cual los transgenes de la microdistrofina pueden transferirse al músculo esquelético y cardíaco usando una cápside del viral adenoasociada (AAVrh74). No se observó mejoría funcional en el ensayo (7) pero, en un análisis de subgrupos, se observó cierta mejoría en el estado funcional en el grupo etario de 4 a 5 años (8). Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, fiebre, disfunción hepática y trombocitopenia, así como reacciones inmunitarias inflamatorias potencialmente letales. Se necesitan más estudios para determinar el papel de este agente en el armamento terapéutico para la distrofia de Duchenne.
Referencias del tratamiento
1. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. Lancet Neurol 17(4):347-361, 2018. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30025-5
2. Ren S, Yao C, Liu Y, et al: Antioxidants for Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Neurol 85(5):377-388, 2022. doi: 10.1159/000525045
3. Gloss D, Moxley RT 3rd, Ashwal S, Oskoui M: Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 86:465–472, 2016. doi: 10.1212/WNL.0000000000002337
4. Bendicksen L, Zuckerman DM, Avorn J, et al: The Regulatory Repercussions of Approving Muscular Dystrophy Medications on the Basis of Limited Evidence. Ann Intern Med 176(9):1251-1256, 2023. doi: 10.7326/M23-1073
5. Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al: Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79(2):257-271, 2016. doi: 10.1002/ana.24555
6. McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al: Ataluren in patients with nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (ACT DMD): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 390:(10101):1489–1498, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31611-2
7. Mendell JR, Shieh PB, McDonald CM, et al: Expression of SRP-9001 dystrophin and stabilization of motor function up to 2 years post-treatment with delandistrogene moxeparvovec gene therapy in individuals with Duchenne muscular dystrophy. Front Cell Dev Biol 11:1167762, 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1167762
8. Elevidys. Prescribing information. Sarepta Therapeutics, Inc; 2023. Accedido el 9 de enero de 2024.
Conceptos clave
La distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker son trastornos recesivos ligados al cromosoma X que causan una disminución de distrofina, una proteína de las membranas de la célula muscular.
Los pacientes tienen debilidad significativa y progresiva que provoca discapacidad grave, incluyendo dificultad para caminar, caídas frecuentes, miocardiopatía dilatada, y la muerte prematura debido a una insuficiencia respiratoria.
El ejercicio activo y pasivo es útil, junto con aparatos ortopédicos y ortesis para tobillo y pie.
En la distrofia de Duchenne, el uso diario de prednisona o deflazacort mejora la fuerza y la masa muscular, mejorar la función pulmonar y ayudar a retrasar el establecimiento de la miocardiopatía, aunque los efectos adversos son comunes.
Para los pacientes con distrofia de Duchenne con ciertas mutaciones, también pueden usarse eteplirsen, golodirsen, viltolarsen, casimersen y ataluren, a pesar de la evidencia limitada que avala su beneficio clínico.
El uso de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o un beta-bloqueante puede ayudar a prevenir o retardar la progresión de la miocardiopatía.
El soporte ventilatorio (no invasivo y, más tarde, invasivo) puede ayudar a prolongar la vida.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Muscular Dystrophy Association: Information on research, treatment, technology, and support for patients living with Duchenne muscular dystrophy and Becker muscular dystrophy
National Organization for Rare Disorders: Información completa sobre distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker, incluyendo terapias tradicionales y de investigación y enlaces a temas relacionados
Muscular Dystrophy News Today: A news and information web site about muscular dystrophy
