La disfunción ovulatoria es la falta de ovulación o una ovulación anormal o irregular (≤ 9 menstruaciones/año). A menudo, la menstruación es irregular o falta. El diagnóstico a menudo es posible por los antecedentes menstruales o puede confirmarse mediante la medición de los niveles hormonales o la ecografía pelviana seriada. En general, el tratamiento consiste en inducir la ovulación con clomifeno u otros fármacos.
(Véase también Generalidades sobre la infertilidad.)
Etiología de la disfunción ovulatoria
La disfunción ovulatoria crónica en las mujeres premenopáusicas se debe con mayor frecuencia a
Pero tiene muchas otras causas, que incluyen
Hiperprolactinemia
Disfunción hipotálamo-hipofisaria (más comúnmente, amenorrea hipotalámica funcional)
Otros condiciones que pueden causar anovulación (p. ej., diabetes, hipo- o hipertiroidismo depresión, ciertos antidepresivos, obesidad, ejercicio excesivo, pérdida excesiva de peso, uso de fármacos que contienen estrógenos o progestágenos)
Signos y síntomas de la disfunción ovulatoria
Las mujeres con disfunción ovulatoria pueden tener amenorrea o sangrado uterino anormal.
Diagnóstico de disfunción ovulatoria
Historia menstrual
Equipos caseros para detectar la ovulación
Algunas veces, control de la temperatura corporal basal
Evaluación de las hormonas urinarias o séricas o ecografía
La anovulación a menudo parece estar basada en la historia menstrual.
La medición diaria matutina de la temperatura corporal puede ayudar a determinar si se produce la ovulación y cuándo ocurre. Sin embargo, este método a menudo es impreciso.
Otros métodos más precisos incluyen
Equipos caseros, que detectan un aumento en la excreción urinaria de hormona luteinizante (LH) 24 a 36 h antes de la ovulación (lo que requiere estudios diarios por varios días alrededor de la mitad del ciclo, en general comenzando en el día 9 del ciclo)
Ecografía pelviana, que se utiliza para controlar los aumentos en el diámetro del folículo ovárico y el colapso del folículo (la monitorización debe comenzar en la fase folicular tardía)
Medición de progesterona sérica o glucurónido de pregnandiol en orina (un metabolito urinario de la progesterona)
Además, los niveles de progesterona sérica ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) o los niveles elevados de pregnanediol glucurónido en orina (medido, si es posible, 1 semana antes del inicio del siguiente período menstrual), indican que la ovulación se ha producido.
La falta de ovulación y la ovulación intermitente indicar la necesidad de evaluación en busca de trastornos hipofisarios, hipotalámicos u ováricos (en particular el síndrome del ovario poliquístico).
Tratamiento de la disfunción ovulatoria
Tratamiento del trastorno de base
Letrozol o clomifeno
Posiblemente, metformina si el índice de masa corporal es ≥ 35 kg/m2
Gonadotropinas si el clomifeno resulta ineficaz
La ovulación se induce con medicamentos hormonales o metabólicos. Los tratamientos se han estudiado más ampliamente en pacientes con SOP, una etiología común de disfunción ovulatoria (1).
Letrozol
Muchos médicos prefieren el letrozol, un inhibidor de la aromatasa, en lugar del clomifeno. El letrozol tiene una semivida en el plasma, mucho más corta que el clomifeno. La evidencia indica que en las mujeres con obesidad y SOP, es más probable que el letrozol induzca la ovulación en comparación con el clomifeno, y que este efecto también pueda ocurrir en mujeres con SOP sin obesidad (2). No se dispone de pruebas científicas que indiquen que el letrozol sea más eficaz que el clomifeno para las causas de anovulación diferentes del síndrome de ovario poliquístico, si bien parece ser al menos tan eficaz.
El letrozol se inicia entre el tercero y el quinto día después del sangrado menstrual. Inicialmente, las mujeres reciben 2,5 mg por vía oral 1 vez al día durante 5 días. Si no se produce la ovulación, la dosis se puede aumentar 2,5 mg cada ciclo hasta un máximo de 7,5 mg/dosis.
Los efectos adversos más frecuentes del letrozol son fatiga y mareos.
El letrozol no debe ser administrado a mujeres que están embarazadas porque teóricamente, puede causar defectos congénitos en los genitales.
Clomifeno
La ovulación crónica que no se debe a hiperprolactinemia puede también tratarse en principio con el antiestrógeno citrato de clomifeno.
El clomifeno es más efectivo cuando la causa es un síndrome del ovario poliquístico. Se inicia clomifeno, 50 mg por vía oral 1 vez al día entre el tercero y el quinto día después del comienzo del sangrado, que puede ocurrir en forma espontánea o inducido (p. ej., por privación de progestágeno) El clomifeno se continúa durante 5 días. En general, la ovulación se produce entre 5 y 10 días (media 7 días) después del último día de clomifeno; si se produce la ovulación, la menstruación aparece dentro de los 35 días del episodio de sangrado inducido.
Si la paciente no menstrúa, se realiza una prueba de embarazo. Si la mujer no está embarazada, se repite el ciclo de tratamiento. La dosis diaria puede aumentarse 50 mg cada ciclo hasta 200 mg/dosis según necesidad. El tratamiento continúa según sea necesario hasta 4 ciclos ovulatorios. La mayoría de las mujeres que quedan embarazadas lo hacen en el cuarto ciclo en el que se produce la ovulación. La ovulación se produce en el 75 al 80% de las mujeres tratadas con clomifeno, pero la tasa de embarazo es como máximo del 40 al 50% (3).
Los efectos adversos del clomifeno incluyen sofocos vasomotores (10%), distensión abdominal (6%), dolor a la palpación de las mamas (2%), náuseas (3%), síntomas visuales (1 a 2%) y cefaleas (1 a 2%). El embarazo multifetal (principalmente gemelos) aparece en el 5% de los casos, y el síndrome de hiperestimulación ovárica en ≤ 1%. Los quistes ováricos son comunes. No se ha confirmado que haya una asociación entre el clomifeno tomado por > 12 ciclos y el cáncer de ovario.
El clomifeno no debe ser administrado a mujeres que están embarazadas porque teóricamente, puede causar defectos congénitos en los genitales.
Metformina
Para las mujeres con síndrome de ovario poliquístico, la metformina (750 a 1.000 mg por vía oral 2 veces al día) puede ser útil para inducir la ovulación, en especial si la paciente es insulinorresistente, como muchas pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Sin embargo, el clomifeno solo es más efectivo que la metformina aislada y casi tan eficaz como la metformina y el clomifeno juntos (4). La metformina no es la terapia de primera línea para las mujeres que tienen síndrome de ovario poliquístico y desean quedar embarazadas.
Gonadotropinas exógenas
En las mujeres con disfunción ovulatoria que no responden al letrozol o al clomifeno, puede usarse la gonadotropina humana (es decir, preparados que contienen Hormona folículoestimulante [FSH] recombinante o purificada y cantidades variables de y hormona luteinizante [LH]). Hay varias preparaciones IM y por vía subcutánea disponibles con eficacia similar; en general, contienen 75 UI de actividad FSH con o sin actividad LH. Usualmente se administran 1 vez al día, comenzando en el tercero al quinto día después de la menstruación inducida o espontánea; de manera ideal, estimulan la maduración de 1 a 3 folículos, determinado mediante ecografía, dentro de los 7 a 14 días.
La ovulación se desencadena en forma típica mediante la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) 5.000 a 10.000 UI IM después de la maduración folicular; los criterios para el uso de hCG pueden variar, pero en general, al menos 1 folículo debe tener > 16 mm de diámetro. Alternativamente, se puede usar un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para inducir la ovulación, especialmente en mujeres con alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.
Aunque el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres con alto riesgo es menor cuando se usa un agonista de GnRH para desencadenar la ovulación, es más seguro no desencadenar la ovulación si las mujeres tienen un alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica o embarazo múltiple. Los factores de riesgo para estos problemas incluyen
Presencia de > 3 folículos > 16 mm de diámetro
Niveles séricos preovulatorios de estradiol > 1.500 pg/mL (o posiblemente > 1.000 pg/mL) en mujeres que tienen varios folículos ováricos pequeños
Cuando las gonadotropinas exógenas se usan apropiadamente, > 95% de las mujeres tratadas con ellos ovulan, pero la tasa de embarazos es aproximadamente de sólo el 50% (5).
Después de una terapia con gonadotropinas, el 10 al 30% de los embarazos exitosos son múltiples.
El sínfrome de hiperestimulación ovárica aparece en el 10 al 20% de las pacientes (6); los ovarios pueden agrandarse mucho, y el líquido intravascular se dirige al espacio peritoneal y produce ascitis e hipovolemia, que pueden ser mortales. (Véase también American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline (2016).)
Tratamiento del trastorno de base
Es preciso tratar los trastornos subyacentes (p. ej., la hiperprolactinemia).
Si la causa es una amenorrea hipotalámica funcional, el acetato de gonadorelina, un agonista sintético de la GnRH administrado en forma de infusión IV pulsátil, puede inducir la ovulación. Las dosis de 2,5 a 5,0 mcg en bolo (dosis en pulsos) regularmente cada 60 a 90 min son las más eficaces. Es poco probable que el acetato de produzca embarazos multifetales.
Como la gonadorelina no está disponible en los Estados Unidos, el letrozol o el clomifeno es el fármaco más usado para tratar la amenorrea hipotalámica funcional, seguido por las gonadotropinas exógenas, si la inducción de la ovulación con uno de los agentes orales no resulta exitosa.
Referencias del tratamiento
1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463
2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517
3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4
4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819
6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004
Conceptos clave
La causa más común de disfunción ovulatoria en mujeres premenopáusicas es el síndrome de ovario poliquístico; otras causas incluyen la disfunción hipotalámica y la hipofisaria.
Diagnosticar la disfunción ovulatoria basada en los antecedentes menstruales, los resultados de la ecografía pélvica y/o la medición de la progesterona sérica y el glucurónido de pregnandiol en orina.
Inducir la ovulación en la mayoría de las mujeres, por lo general con letrozol o clomifeno.
