Übersicht Transplantation

VonMartin Hertl, MD, PhD, Rush University Medical Center
Überprüft/überarbeitet Aug. 2022
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Transplantate können sein

  • Das patienteneigenen Gewebe (Autotransplantate, z. B. Knochen, Knochenmark, und Hauttransplantationen)

  • Genetisch identische (syngene [zwischen eineiigen Zwillingen]) Spendergewebe (Isotransplantate)

  • Genetisch unähnliches Spendergewebe (Allograft oder Homografts)

  • Selten Transplantate aus einer anderen Spezies (Xenotransplantate oder heterografts)

Transplantiertes Gewebe kann sein,

Wird ein Transplantat an eine anatomisch nicht normale Stelle übertragen, spricht man von heterotoper Übertragung (z. B. bei Verpflanzung einer Spenderniere in die Fossa iliaca des Empfängers).

Fast immer wird eine Transplantation durchgeführt, um ein erkranktes Organ im Endstadium zu ersetzen oder dessen Funktion wiederherzustellen, wodurch eine wesentliche Funktion wiederhergestellt und das Überleben des Patienten verbessert wird. Allerdings erhöhen einige Verfahren (z. B. Hand-, Kehlkopf-, Zungen-, Gebärmutter- und Gesichtstransplantation) die Lebensqualität, aber verbessern nicht das Überleben und bergen bei der Operation und wegen der Immunsuppression erhebliche Risiken. Einige dieser Verfahren sind hochspezialisiert und werden nur selten durchgeführt, gelten aber nicht mehr als experimentell.

Bei der klinischen Transplantation werden Allotransplantate von Spendern verwendet, die

  • lebendig und mit dem Patienten verwandt sind,

  • lebendig und nicht mit dem Patienten verwandt sind,

  • verstorben sind.

Lebendspender werden häufig für Nieren- und hämatopoetischen StammzellTransplantationen, seltener für segmentale Lebertransplantationen und selten für Pankreas- und Lungentransplantationen eingesetzt. Dennoch übersteigt der Organbedarf die Versorgung mit verfügbaren Organen bei weitem, und so wächst die Zahl der Patienten, die auf eine Organtransplantation warten. Die Nutzung von Organtransplantaten verstorbener Spender (von hirntoten Spendern mit noch schlagendem oder nicht mehr schlagendem Herz) hat geholfen, die Diskrepanz zwischen Organbedarf und -versorgung zu reduzieren.

Im Bereich der Transplantation von nicht-menschlichen Organen wie Herz-, Nieren- und Lebertransplantation werden einige Forschungsarbeiten durchgeführt. Trotz der Fortschritte auf diesem Gebiet verzögert sich die klinische Anwendung immer noch, hauptsächlich wegen unüberwindbarer Abstoßungsreaktionen, aber auch wegen der kritischen funktionellen Unterschiede zwischen Xenotransplantaten und menschlichem Gewebe.

Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Krankheit

Bei allen Empfängern eines Allotransplantats besteht das Risiko einer Abstoßungsreaktion, da das Immunsystem des Empfängers das Transplantat als fremd erkennt und es zu zerstören versucht. Bei Empfängern von Transplantaten, die Immunzellen enthalten (insbesondere Knochenmark, Darm und Leber), besteht das Risiko einer Graft-versus-Host-Krankheit, bei der die Immunzellen des Spenders das Gewebe des Empfängers angreifen. Mit einem Screening vor der Transplantation und einer Immunsuppression während und nach der Transplantation können diese Komplikationen minimiert werden.

Organzuteilung

In den USA wurde ein Organvergabesystem für die Leber und andere Organe eingeführt. Bei diesem System erhalten die Transplantationskandidaten ein Organ je nach medizinischer Dringlichkeit und der Entfernung zwischen dem Spenderkrankenhaus und den Transplantationskliniken. Dieses System ersetzt das frühere System, das in erster Linie auf den geografischen Grenzen der Spendendienste und Transplantationsregionen basierte. Jetzt werden Lebern und andere Organe von allen erwachsenen verstorbenen Spendern zuerst kompatiblen Transplantationskandidaten angeboten, die den dringendsten Bedarf haben (Status 1A und 1B) und in Transplantationskrankenhäusern innerhalb von 500 Seemeilen um das Spenderkrankenhaus herum gelistet sind. Nach dem Angebot an die dringendsten Kandidaten werden die Organe den Kandidaten in Krankenhäusern in einer Entfernung von 150, 250 und 500 Seemeilen vom Spenderkrankenhaus angeboten. Bei der Zuteilung von Nieren ist die Wartezeit nach wie vor eine Herausforderung, und bei allen Organen werden die pädiatrischen Organe in erster Linie den pädiatrischen Kandidaten zugeteilt.

Pretransplantations-Screening

Bevor das Risiko und die Kosten einer Transplantation eingegangen und die knappen Spenderorgane zugeteilt werden, untersuchen Ärzteteams die potenziellen Empfänger nach medizinischen und nichtmedizinischen Faktoren, welche die Wahrscheinlichkeit des Erfolgs beeinflussen können. Die Spender werden einer medizinischen und psychologischen Untersuchung sowie Laboruntersuchungen unterzogen, einschließlich Tests zur Beurteilung des Infektionsrisikos.

Gewebeverträglichkeit

Beim Pretransplantationsscreening werden Empfänger und Spender getestet auf

Empfänger ist getestet auf

  • Vorsensibilisierung zu Spender-Antigenen

Die Typisierung von humanem Leukozytenantigen-Gewebe äußerst wichtig für Folgendes:

Die Dringlichkeit der Transplantation dieser Organe ist typischerweise groß, häufig noch bevor eine humanes Leukozytenantigen-Gewebetypisierung abgeschlossen werden kann.

Die humanes Leukozytenantigen-Gewebetypisierung von peripherem Blut oder Lymphknotenlymphozyten wird durchgeführt, um eine Übereinstimmung der wichtigsten bekannten Histokompatibilitätsdeterminanten von Spender und Empfänger zu finden. Mehr als 1250 Allele bestimmen sechs humanes Leukozytenantigen (humanes Leukozytenantigen-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), was die Übereinstimmung zu einer Herausforderung macht; in den USA zum Beispiel stimmen durchschnittlich nur zwei von sechs Antigenen von Nierenspendern und -empfängern überein. Die Übereinstimmung einer größtmöglichen Zahl von humanem Leukozytenantigen verbessert signifikant das funktionelle Überleben von Transplantaten lebender verwandter Nieren- und hämatopoetischen Stammzelltransplantation-Spender; auch die Übereinstimmung von humanem Leukozytenantigen-Transplantaten lebender nichtverwandter Spender verbessert die Überlebensdauer, wenn auch aufgrund noch vieler unentdeckter Histokompatibilitätsunterschiede weniger erfolgreich. Eine verbesserte Immuntherapie hat die Eignung zur Transplantation erweitert, und Patienten werden nicht länger automatisch wegen humanen Leukozytenantigen-Inkompatibilitäten von einer Transplantation ausgeschlossen.

Für das Überleben von Transplantaten sind die AB0-Kompatibilität und die Kompatibilität von humanem Leukozytenantigen von Bedeutung. Nicht zusammenpassende AB0-Antigene können eine hyperakute Abstoßung von Gefäßtransplantaten (z. B. Nieren, Herz), die AB0-Antigene auf der endothelialen Oberfläche der Zellmembranen haben, herbeiführen. Eine Vorsensibilisierung gegen humanes Leukozytenantigen- und AB0-Antigene kann von einem früheren Kontakt mit Spenderantigenen durch Bluttransfusionen, Transplantationen oder Schwangerschaften ausgehen. Sie kann mit serologischen Tests oder häufiger noch in einem Zytotoxizitätstest zwischen Empfängerserum und Spenderlymphozyten in Anwesenheit von Komplement nachgewiesen werden. Eine positive Kreuzprobe zeigt die Anwesenheit von Antikörpern im Empfängerserum an, die gegen AB0- oder Klasse-I-humanes Leukozytenantigen des Spenders gerichtet sind; dies wird als eine absolute Kontraindikation für eine Transplantation betrachtet, außer vielleicht bei Kleinkindern (bis zu 14 Monaten), die noch keine Isohämagglutinine gebildet haben.

Hochdosierte IV Gaben von Immunglobulin (Ig) und Plasmaaustausch sind als immunsuppressive Therapie von humanem Leukozytenantigen-Antikörpern angewendet worden, wenn ein kompatibleres Spenderorgan nicht verfügbar ist. Die Kosten sind hoch, aber mittelfristige Ergebnisse sind ermutigend und scheinen denen von sensibilisierten Patienten ähnlich zu sein.

Auch eine negative Kreuzprobe stellt keine Sicherheitsgarantie dar; bei kompatiblen, aber nichtidentischen ABO-Antigenen (z. B. Spender O und Empfänger A, B oder AB) ist die Hämolyse eine potenzielle Komplikation aufgrund der Antikörperproduktion durch transplantierte (passenger) Spenderlymphozyten.

Obwohl eine Übereinstimmung von humanem Leukozytenantigen-und ABO-Antigenen generell das Überleben des Transplantats verbessert, sind nicht weiße Patienten benachteiligt, weil

  • Die Organspende ist weniger häufig unter Nicht-Weißen, und daher ist die Zahl der potenziellen nicht-weißen Spender begrenzt.

  • Nierenerkrankungen im Endstadium treten bei Menschen afrikanischer Abstammung häufiger auf, so dass der Bedarf an Organen größer ist.

  • Patienten, die nicht weiß sind, können HLA-Polymorphismen aufweisen, die sich von denen weißer Spender unterscheiden, sowie eine höhere Rate an Vorsensibilisierungen gegen HLA-Antigene und eine höhere Inzidenz der Blutgruppen O und B.

Ansteckung

Eine Exposition von Spender und Empfänger gegenüber verbreiteten Infektionserregern und aktiven sowie latenten Infektionen müssen vor der Transplantation gefunden werden, um das Risiko der Übertragung einer Infektion des Spenders sowie das Risiko einer Verschlechterung oder Reaktivierung einer bestehenden Infektion beim Empfänger (aufgrund von Immunsuppressiva nutzen) zu minimieren.

Dieses Screening umfasst in der Regel die Anamnese und Tests auf

  • Zytomegalievirus (CMV)

  • Epstein-Barr-Virus

  • Hepatitis-B-Virus

  • Hepatitis-C-Viren

  • Herpes-simplex-Virus (HSV)

  • HIV

  • Mycobacterium tuberculosis

  • Varicella-Zoster-Virus

  • West-Nil-Virus, bei Verdacht auf Exposition

Ein positiver Befund kann eine antivirale Behandlung vor oder nach der Transplantation (z. B. bei CMV-Infektion oder Hepatitis B oder Hepatitis C) oder eine Behandlung gegen Tuberkulose erforderlich machen oder im Falle einer aktiven Infektion eine Transplantation so lange ausschließen, bis die Infektion unter Kontrolle ist (z. B. wenn HIV mit AIDS nachgewiesen wird).

Kontraindikationen des Empfängers für die Transplantation

Zu den absoluten Kontraindikationen einer Transplantation gehören:

  • Klinisch aktive Infektionen, außer möglicherweise Infektionen beim Empfänger, wenn sie auf das zu ersetzende Organ beschränkt sind (z. B. Leberabszesse)

  • Krebs (mit Ausnahme des auf die Leber beschränkten hepatozellulären Karzinoms, des Nicht-Melanom-Hautkrebses und bestimmter neuroendokriner Tumoren)

  • Ein positiver Kontrollabgleich, der durch lymphozytotoxische Tests identifiziert wurde.

Zu den relativenKontraindikationen gehören die Folgenden:

  • Alter > 70

  • Schlechter funktioneller oder Ernährungs-Zustand (einschließlich schwerer Adipositas)

  • HIV-Infektion

  • Multiorgan-Insuffizienz

Psychologische und soziale Faktoren spielen ebenfalls eine wichtige Rolle für den Erfolg der Transplantation. So ist es zum Beispiel für Menschen mit einer Substanzgebrauchstörung oder psychisch instabilen Personen weniger wahrscheinlich, dass sie die notwendigen lebenslangen Behandlungen und Nachsorgeuntersuchungen konsequent einhalten.

Die Kriterien für die Auswahl der Patienten mit relativen Kontraindikationen unterscheiden sich in den medizinischen Zentren. Eine HIV-Infektion gilt nicht mehr als absolute Kontraindikation, da Virostatika und Immunsuppressiva in der Regel von Transplantatempfängern, die sie benötigen, gut vertragen werden und bei ihnen wirksam sind.

Immunsuppression nach Transplantation

Immunsuppressiva werden eingesetzt, um Abstoßungsreaktionen unter Kontrolle zu halten, und sind in erster Linie für den Erfolg der Transplantation verantwortlich (siehe Tabelle Immunsuppressiva zur Behandlung einer Transplantatabstoßung). Da sie jedoch alle immunologischen Reaktionen unterdrücken, tragen sie zu vielen Komplikationen nach einer Transplantation bei, einschließlich der Entwicklung von Krebs, Beschleunigung kardiovaskulärer Krankheiten und sogar Tod aufgrund übermäßig vieler Infektionen.

Die immunsuppressive Therapie muss üblicherweise noch lange nach der Transplantation aufrechterhalten werden. Dabei können die anfangs verabreichten hohen Dosen wenige Wochen nach der Transplantation reduziert werden. Mit niedrigeren Dosen kann unbegrenzt fortgefahren werden, wenn es nicht zu einer Abstoßungsreaktion kommt. Die weitere Reduzierung der immunsuppressiven Dosen nach einem längeren Zeitraum nach der Transplantation und Studienprotokolle zur Toleranzerhöhung von Spenderorganen werden derzeit geprüft.

Kortikosteroide

Zum Zeitpunkt der Transplantation wird in der Regel eine hohe Dosis Kortikosteroide verabreicht, die dann schrittweise auf eine Erhaltungsdosis reduziert wird, die auf unbestimmte Zeit verabreicht wird. Mehrere Monate nach der Transplantation können Kortikosteroide alle zwei Tage verabreicht werden; dieses Verfahren hilft, bei Kindern eine Wachstumsbeeinträchtigung zu verhindern. Sollte eine Abstoßung erfolgen, werden wieder hohe Dosen gegeben.

Therapien, die den Bedarf an Kortikosteroiden reduzieren (steroidsparende Therapien), werden in einigen Zentren eingesetzt und weiter verfeinert. Zwei Beispiele sind der Einsatz von Mycophenolat und mTOR-Inhibitoren in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren oder Belatacept.

Calcineurininhibitoren

Diese Medikamente (Ciclosporin, Tacrolimus) blockieren T-Zell-Transkriptionsprozesse, die für die Produktion von Zytokinen erforderlich sind, indem sie selektiv die T-Zell-Proliferation und -Aktivierung hemmen.

Ciclosporin ist das am häufigsten eingesetzte Medikament bei Herz- und Lungentransplantationen. Es kann allein verabreicht werden, wird gewöhnlich aber in Kombination mit anderen Medikamenten (z. B. Azathioprin, Prednison) angewendet, sodass niedrigere, weniger toxische Dosen gegeben werden können. Die Initialdosis wird schon kurz nach der Transplantation auf eine Erhaltungsdosis herabgesetzt. Ciclosporin wird durch das Cytochrom-P450-3A-Enzym metabolisiert, während andere Medikamente den Blutspiegel beeinflussen.

Als schwerste dosisabhängige unerwünschte Nebenwirkung von Cyclosporine kann Nephrotoxizität auftreten. Ciclosporin verursacht eine Vasokonstriktion der afferenten (präglomerulären) Arteriolen, was zu einer glomerulären Schädigung und zu glomerulärer Hypoperfusion führt und möglicherweise mit chronischem Nierenversagen endet. B-Zell-Lymphome und lymphoproliferative polyklonale B-Zell-Störungen sind möglicherweise mit Epstein-Barr-Virus assoziiert. Sie sind häufiger bei solchen Patienten beobachtet worden, die hohe Dosen von Ciclosporin oder Kombinationen von Ciclosporin mit anderen, gegen T-Zellen gerichtete Immunsuppressiva erhalten. Neben weniger schweren Nebenwirkungen (z. B. Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Hypertrichose) können unerwünschte Wirkungen wie Diabetes, Hepatotoxizität, tophöse Gicht, refraktäre Hypertonie, Neurotoxizität (einschließlich Tremor) und erhöhte Inzidenz anderer Tumoren auftreten. Die Serumspiegel von Cyclosporin stehen in keinem engen Zusammenhang mit der Wirksamkeit oder Toxizität.

Tacrolimus ist das am meisten eingesetzte Immunsuppressivum bei Nieren-, Leber-, Pankreas- oder Dünndarmtransplantationen. Tacrolimus kann zum Zeitpunkt der Transplantation oder erst Tage danach gegeben werden. Die Dosierung sollte sich nach den Blutspiegeln richten, die, wie für Ciclosporin, von Arzneimittelwechselwirkungen beeinflusst werden. Eine Behandlung mit Tacrolimus kann nützlich sein, wenn Ciclosporin unwirksam ist oder unerträgliche Nebenwirkungen hat.

Die Nebenwirkungen von Tacrolimus entsprechen etwa denen von Ciclosporin, nur dass Tacrolimus eher dazu neigt, Diabetes zu induzieren, während Gingivahyperplasie und Hirsutismus weniger häufig auftreten. Lymphoproliferative Erkrankungen scheinen bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, öfter vorzukommen, sogar schon wenige Wochen nach der Transplantation, und bessern sich, teilweise oder vollständig, wenn das Medikament abgesetzt wird. Wenn lymphoproliferative Störungen auftreten, sollte Tacrolimus abgesetzt werden, und Ciclosporin oder andere immunsuppressive Medikamente sollten ersetzt werden.

Purinmetabolismusinhibitoren

Diese Medikamente (Azathioprin, Mycophenolat) hemmen die Proliferation von Zellen, insbesondere von Leukozyten.

Azathioprin, ein Antimetabolit, wird üblicherweise vom Zeitpunkt der Transplantation an verabreicht. Es wird von den meisten Patienten unbegrenzt vertragen. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen sind Knochenmarkdepressionen, insbesondere bei Patienten mit Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT)-Mangel, und, selten, Hepatitis oder hepatische Venenokklusionskrankheit. Systemische Überempflindlichkeitsreaktionen zeigen > 5% der Patienten. Azathioprin wird häufig in Kombination mit niedrigdosiertem Calcineurininhibitoren verabreicht.

Mycophenolat eine Medikamentenvorstufe, die zu Mycophenolsäure metabolisiert wird, bewirkt eine reversible Hemmung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase ist ein Enzym des Guanin-Nucleotid-Weges, das die Geschwindigkeit der Lymphozytenproliferation limitiert. Mycophenolat wird zusammen mit Cyclosporin (oder Tacrolimus) und Kortikosteroiden an Patienten mit einer Nieren-, Herz- oder Lebertransplantation verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Es hat Azathioprin in den meisten Transplantationsanwendungen ersetzt.

Rapamycine

Diese Medikamente (Sirolimus und Everolimus) blockieren eine sehr wichtige regulatorische Kinase (mammalian target of Rapamycin [mTOR]) in Lymphozyten, was zu einem Stillstand des Zellzyklus und zur Hemmung der Lymphozytenreaktion auf eine Zytokinstimulation führt.

Sirolimus wird gewöhnlich in Kombination mit Ciclosporin und Kortikoiden verabreicht und hat sich bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz bewährt. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen zählen Hyperlipidämie, interstitielle Pneumonie, Beinödeme, Wundheilungsstörungen und Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Everolimus wird verwendet, um Nieren- und Lebertransplantatabstoßung zu verhindern. Die unerwünschten Nebenwirkungen ähneln denen von Sirolimus.

Immunsuppressive Immunglobuline

Beispiele sind

  • Antilymphozytenglobulin (ALG)

  • Antithymozytenglobulin (ATG)

Beide sind Fraktionen tierischer Antisera, die gegen menschliche Zellen gerichtet sind:

  • Lymphozyten: ALG

  • Thymuszellen: ATG

ALG und ATG supprimieren die zelluläre Immunität, während die humorale intakt bleibt. Sie werden in Kombination mit anderen Immunsuppressiva verabreicht und können dadurch in niedrigeren und weniger toxischen Dosen angewendet werden. Die Kontrolle akuter Episoden von Abstoßungsreaktionen durch ALG und ATG verbessert die Überlebensrate von Transplantaten; ihre Verabreichung zum Zeitpunkt der Transplantation kann die Inzidenz von Abstoßungsreaktionen verringern und erlaubt einen späteren Therapiebeginn mit Calcineurininhibitoren, wodurch die Toxizität reduziert wird.

Die Anwendung gründlichst gereinigter Serumfraktionen hat das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. Anaphylaxie, Serumkrankheit und Antigen-Antikörper-induzierte Glomerulonephritis) beträchtlich verringert.

Monoklonale Antikörper

Monoklonale Antikörper (mAk), die gegen T-Zellen gerichtet sind, bieten eine höhere Konzentration an Anti-T-Zell-Antikörpern und weniger irrelevante Serumproteine als ALG und ATG.

Monoklonale Antikörper mit anti-Interleukin-2-Rezeptor inhibieren die T-Zellproliferation, indem sie die Wirkung des durch aktivierte T-Zellen sezernierten Interleukin-2 blockieren. Basiliximab, ein humanisierter Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper und der einzige noch verfügbare IL-2-Rezeptor-Antikörper, wird zur Behandlung der akuten Abstoßung von Nieren-, Leber- und Dünndarmtransplantaten eingesetzt; er wird auch als ergänzende immunsuppressive Therapie zum Zeitpunkt der Transplantation verwendet. Die einzige bisher berichtete unerwünschte Wirkung ist Anaphylaxie, aber ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Krankheiten kann nicht ausgeschlossen werden.

Weitere Medikamente

Belatacept, ein weiterer Antikörper, der T-Zell kostimulatorische Wege hemmt, kann bei Nierentransplantationsempfängern verwendet werden. Allerdings scheint die Inzidenz der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie, einer tödlicher ZNS-Viruserkrankungen, und die Inzidenz anderer viraler Infektionen erhöht auch. Lymphoproliferationsstörung nach der Transplantation stellt ein weiteres Problem dar. Belatacept wird bei nierentransplantierten Empfängern eingesetzt, die ein erhöhtes Risiko für Nephrotoxizität infolge der Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren haben.

Bestrahlung

Transplantate, lokale Gewebe des Empfängers oder beide können zur Abstoßungsbehandlung eines Nierentransplantats bestrahlt werden, wenn andere Therapieschemata (z. B. Kortikosteroide und ATG) unwirksam sind. Die totale lymphatische Bestrahlung scheint die zelluläre Immunität sicher zu unterdrücken, zunächst durch die Stimulierung von Suppressor-T-Zellen und später möglicherweise durch die klonale Deletion spezifischer antigenreaktiver Zellen. Da jedoch Immunsuppressiva mittlerweile so wirksam sind, sinkt die Notwendigkeit einer Bestrahlung.

Zukünftige Therapieansätze

Derzeit wird nach Protokollen und Agenzien gesucht, die die antigenspezifische Transplantattoleranz induzieren, ohne dabei andere Immunantworten zu supprimieren. Zwei Strategien sind vielversprechend:

  • Blockade der T-Zell-kostimulatorischen Signalwege mit einem zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4)-IgG1 Fusionsprotein

  • Induktion von Chimärismus (Koexistenz von Immunzellen des Spenders und des Empfängers, wodurch das Transplantatgewebe als eigenes erkannt werden kann) durch eine nicht-myeloablative Behandlung vor der Transplantation (z. B. mit Cyclophosphamid, Thymusbestrahlung, Antithymozytenglobulin (ATG) und Cyclosporin), um eine vorübergehende Depletion der T-Zellen, die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen des Spenders und die anschließende Verträglichkeit von Transplantaten fester Organe desselben Spenders herbeizuführen (in Untersuchung)

Tabelle
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Posttransplantationskomplikationen

Zu den Komplikationen gehören:

  • Abstoßung

  • Infektion

  • Niereninsuffizienz

  • Krebs

  • Atherosklerose

Abstoßung

Die Abstoßung eines soliden Organs kann hyperakut, beschleunigt, akut oder chronisch (späte Abstoßung) verlaufen. Diese Kategorien können histopathologisch und annähernd durch den Zeitpunkt des Auftretens unterscheiden werden. Symptome variieren je nach Organ (siehe Tabelle Manifestationen der Transplantatabstoßung nach Kategorie).

Eine hyperakute Ablehnung hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt innerhalb von 48 Stunden nach der Transplantation auf

  • Sie wird durch bereits existierende komplementfixierende Antikörper verursacht, die sich gegen Transplantatantigene richten (Vorsensibilisierung).

  • Sie ist durch Thrombosen in kleineren Gefäßen und Transplantatinfarkt charakterisiert

Die hyperakute Abstoßung ist mit 1% der Fälle aufgrund eines verbesserten Screenings vor der Transplantation selten geworden. Die einzig wirksame Behandlung ist die Entfernung des Transplantats.

Beschleunigte Abstoßung hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt ca. 3 bis 5 Tage nach der Transplantation ein

  • Verursacht durch Transplantatantigene, die gegen bereits existierende komplementfixierende Antikörper gerichtet sind.

  • Die histopathologische Untersuchung lässt zelluläre Infiltrate mit oder ohne Gefäßveränderungen erkennen.

Auch die beschleunigte Abstoßungsreaktion tritt selten auf. Die Behandlung besteht in der Gabe hochdosierter Kortikosteroide (Steroidpulstherapie) oder – beim Auftreten von Gefäßveränderungen – Antilymphozyten-Präparaten. Plasmaaustausch zur schnelleren Entfernung zirkulierender Antikörper wurde mit einigem Erfolg angewendet.

Eine akute Abstossung ist eine Transplantat-Destruktion nach der Transplantation und hat die folgenden Eigenschaften:

  • Tritt später auf, etwa 5 Tage nach der Transplantation, und im Gegensatz zur hyperakuten und beschleunigten Abstoßung wird die akute Abstoßung durch eine neue T-Zell-Reaktion gegen das Transplantat und nicht durch bereits vorhandene Antikörper ausgelöst

  • Wird durch eine T-Zell-vermittelte verspätete Überempfindlichkeitsreaktion gegen Histokompatibilitätsantigene des Allotransplantats verursacht.

  • Wird durch mononukleäre Zellinfiltration gekennzeichnet, mit unterschiedlichem Grade von Hämorrhagie, Ödem und Nekrose, aber mit vaskulärer Integrität, die in der Regel beibehalten wird (obwohl Gefäßendothel ein primäres Ziel zu sein scheint)

Eine akute Abstoßung wird für etwa die Hälfte aller Abstoßungskrisen verantwortlich gemacht, die innerhalb von 10 Jahren nach der Transplantation auftreten. Unter verstärkter immunsuppressiver Therapie (z. B. mit Steroidpulstherapie, ALG oder beidem) kann eine akute Abstoßungsreaktion oft überwunden werden. Nach Überwindung der Abstoßungsreaktion heilen schwer geschädigte Bestandteile des Transplantats fibrotisch aus, während der Rest des Transplantats normal funktioniert. Auch wenn die immunsuppressiven Medikamente auf sehr geringe Dosen reduziert werden, überlebt das Allotransplantat für längere Zeit.

Der chronische Typ der Transplantatabstoßung ist eine verspätete Transplantatzerstörung, die oft ohne Fieber verläuft. Es hat alle der folgenden Eigenschaften:

  • Tritt typischerweise erst Monate bis Jahre nach der Transplantation auf, sich gelegentlich aber auch innerhalb weniger Wochen ereignen kann.

  • Die Ursachen sind vielfältig und umfassen die frühe oder spätere Antikörper-vermittelte Abstoßung, periprozedurale Ischämie und Verletzungen durch wiederholte Perfusionen, Arzneimitteltoxizität, Infektionen und vaskuläre Faktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie).

  • Ist pathologisch charakterisiert durch Proliferation einer neuen Intima, die aus Zellen der glatten Muskulatur und extrazellulärer Matrix besteht (Transplantationsatherosklerose), welche das Gefäßlumen allmählich verschliessen. Es bleibt ein fibrotisches Transplantat mit ischämischen Flecken (bei Lebertransplantatempfängern kann das Fehlen von Gallengängen das führende pathologische Merkmal sein)

Etwa die Hälfte der anderen Abstoßungsepisoden geht auf eine chronische Abstoßungsreaktionen zurück. Trotz immunsuppressiver Therapie schreitet der chronische Typ der Transplantatabstoßung schleichend voran; eine etablierte Therapie existiert bislang nicht. Es gibt Berichte, dass mit Tacrolimus bei einigen Patienten eine chronische Leberabstoßung kontrolliert werden kann.

Tabelle
Tabelle

Ansteckung

Transplantationspatienten werden anfällig für Infektionen, weil

  • Verwendung von Immunsuppressiva

  • Sekundäre Immundefekte, die ein Organversagen begleiten

  • Operative Eingriffe

Das transplantierte Organ ist jedoch nur selten die Infektionsursache (z. B. Zytomegalievirus [CMV]).

Am häufigsten kommt es zu Fieber ohne Anzeichen für die Lokalisation der Infektion. Fieber kann auch Symptom einer akuten Abstoßungsreaktion sein, ist gewöhnlich aber mit einer Fehlfunktion des Transplantats assoziiert. Fehlen diese Anzeichen, entspricht der therapeutische Ansatz dem für Fieber unbekannter Ursache; das zeitliche Auftreten der Symptome nach der Transplantation hilft die Differenzialdiagnose einzuengen.

Die meisten Infektionen im ersten Monat nach der Transplantation werden durch die gleichen im Krankenhaus erworbenen Bakterien und Pilze verursacht, die auch andere Patienten nach einer Operation befallen (Pseudomonas Spezies z. B. verursacht Pneumonie, gramnegative Bakterien rufen Wundinfektionen hervor). Die größte Sorge bei frühen Infektionen ist, dass die Erreger das Transplantat oder seine Versorgungsgefäße an den Operationsnähten infizieren und es dadurch zu mykotischen Aneurysmen oder Dehiszenz kommt.

Opportunistische Infektionen treten 1 bis 6 Monate nach einer Transplantation auf (zur Behandlung s. entsprechende Stellen im MSD-Manual). Infektionen können bakterieller (z. B. Listeriose, Nokardiose), viraler (z. B. BK-Virus [ein häufiges opportunistisches Polyomavirus bei Empfängern von Nierentransplantaten], Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Varicella-Zoster-Virus oder Hepatitis-B- oder -C-Virus), pilzlicher (z. B. Aspergillose, Kryptokokkose, Infektionen mit Pneumocystis jirovecii), oder parasitärer (z. B. Strongyloidiasis, Toxoplasmose, Trypanosomiasis, Leishmaniose) Natur sein. In der Vergangenheit wurden viele dieser Infektionen mit dem Einsatz einer hochdosierten Kortikosteroiden in Zusammenhang gebracht.

Nach 6 Monaten geht das Infektionsrisiko bei etwa 80% der Transplantationspatienten auf ein Normalmaß zurück. Bei etwa 10% der Patienten kommt es zu recht frühen Infektionen mit Komplikationen. Hierbei handelt es sich um virale Infektionen des Transplantats, metastatische Infektionen (z. B. CMV-Retinitis, Kolitis) oder virusinduzierte Krebserkrankungen (Hepatitis und daraus resultierend Leberzellkarzinom, humanes Papillomavirus und in Folge Basalzellenkarzinom). Andere wiederum entwickeln den chronischen Typ der Transplantatabstoßung, benötigen hohe Dosen von Immunsuppressiva (5-10%) und leben immer mit einem hohen Risiko, an opportunistischen Infektionen zu erkranken. Je nach erhaltenem Transplantat variiert die Infektionsgefahr. Sie ist am niedrigsten bei Empfängern von Nierentransplantaten und am höchsten bei Empfängern von Leber- und Lungentransplantaten.

Um das Infektionsrisiko zu senken, werden die meisten Patienten nach einer Transplantation mit Antibiotika behandelt. Die Wahl der Arzneimittel richtet sich nach dem individuellen Risiko und nach dem Typ der Transplantation. Zur Prophylaxe gegen P. jirovecii-Infektionen oder zur Vermeidung von Infektionen des Urogenitaltrakts nach Nierentransplantation erhalten die Patienten für 4-12 Monate Trimethoprim/Sulfamethoxazol, 80/400 mg p.o. 1-mal täglich. Patienten mit einer Neutropenie werden manchmal mit Chinolonantibiotika (z. B. Levofloxacin 500 mg, p.o. oder IV 1-mal täglich) behandelt, um eine Infektion mit gramnegativen Erregern zu verhindern. Da CMV- und andere Virusinfektionen häufiger in den ersten Monaten nach der Transplantation auftreten, wenn die Dosen der Immunsuppressiva am höchsten sind, werden Patienten häufig prophylaktisch mit Ganciclovir oder Aciclovir behandelt. Die Dosierung ist von der Nierenfunktion der Patienten abhängig.

Inaktivierte Impfstoffe können nach der Transplantation bedenkenlos gegeben werden. Die Risiken durch abgeschwächte Lebendimpfstoffe müssen gegenüber ihren potenziellen Vorteilen abgewogen werden, da klinisch manifeste Infektionen und eine Verschlimmerung der Abstoßungsreaktion bei immunsupprimierten Patienten möglich sind, auch bei niedrigen Blutspiegel der Immunsuppressiva.

Nierenerkrankungen

Bei 15-20% der Patienten verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation eines soliden Organs um 30-50%. Gewöhnlich entwickeln diese Patienten auch eine Hypertonie. Die Inzidenz ist am höchsten bei Empfängern von Dünndarmtransplantationen (21%), da hohe Blutspiegel der Immunsuppressiva (meist Calcineurin-Inhibitoren) benötigt werden, um das Transplantat zu erhalten. Die Inzidenz ist am niedrigsten bei Empfängern von Herz-Lungen-Transplantationen (7%). Die nephrotoxischen und diabetogenen Wirkungen von Calcineurin-Inhibitoren sind der wichtigste Faktor, aber auch periprozedurale Nierenschäden, Niereninsuffizienz vor der Transplantation und die Einnahme anderer nephrotoxischer Medikamente tragen dazu bei.

Nach anfänglicher Senkung stabilisiert sich die glomeruläre Filtrationsrate oder nimmt langsamer ab; trotzdem vervierfacht sich die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz im Endstadium entwickeln, wenn anschließend keine Nierentransplantation erfolgt. Eine Niereninsuffizienz nach einer Transplantation kann durch frühzeitiges Absetzen von Calcineurin-Inhibitoren verhindert werden, aber eine sichere Mindestdosis wurde noch nicht ermittelt.

Krebs

Eine langfristige Immunsuppression erhöht die Inzidenz von virusinduzierten Krebserkrankungen, speziell des Plattenepithel- und des Basalzellkarzinoms, von lymphoproliferativen Erkrankungen (hauptsächlich Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom), anogenitalen Karzinomen (auch Zervixkarzinom) und oropharyngeales Karzinom und Kaposi-Sarkom.

Die Therapie entspricht der nichtimmunsupprimierter Krebspatienten; bei nicht schnell wachsenden Tumoren sind Reduktion oder Unterbrechung einer immunsuppressiven Therapie üblicherweise nicht erforderlich, werden jedoch für aggressivere Tumoren und Lymphome empfohlen. Insbesondere Purinstoffwechsel-Antagonisten (Azathioprin, Mycophenolat) werden abgesetzt und Tacrolimus wird gestoppt, wenn sich eine Lymphoproliferationsstörung entwickelt.

Andere Komplikationen

Osteoporose kann sich bei Patienten, die bereits vor der Transplantation ein Risiko für Osteoporose hatten (z. B. aufgrund eingeschränkter körperlicher Aktivität, Tabakkonsum und/oder Alkohol oder einer vorbestehenden Nierenerkrankung) entwickeln, weil Immunsuppressiva (insbesondere Corticosteroide und Calcineurin-Inhibitoren) die Knochenresorption erhöhen. Vitamin-D, Bisphosphonate oder andere antiresorbierende Arzneimittel werden nach einer Transplantation zwar nicht routinemäßig angewendet, könnten in der Prävention aber eine Rolle spielen.

Eine Wachstumsbeeinträchtigung, die primär Folge einer chronischen Behandlung mit Kortikosteroiden ist, hat bei Kindern besondere Bedeutung. Sie kann durch die Herabsetzung der Kortikosteroide auf eine Dosis, die nicht zu einer Transplantatabstoßung führt, gemäßigt werden.

Eine Atherosklerose kann Folge einer durch Calcineurin-Inhibitoren, Rapamycin (Sirolismus, Everolimus) und Kortikosteroiden bedingten Hyperlipidämie sein; gewöhnlich tritt sie bei Empfängern von Nierentransplantaten > 15 Jahre nach der Transplantation auf.

Zu einer Graft-versus-Host-Reaktion (Graft-versus-host disease, GVHD) kommt es, wenn Spender-T-Zellen gegen körpereigene Antigene des Empfängers reagieren. Von einer GVHD sind in erster Linie Empfänger von hämatopoetischen Stammzellen betroffen, sie kann aber ebenso nach Leber- und Dünndarmtransplantaten auftreten. Sie kann sich als entzündliche Schädigung des Gewebes äußern, insbesondere der Leber, des Darms und der Haut sowie Blutdyskrasie.

Gicht kann sich bei Patienten mit vorbestehender Hyperurikämie und/oder Gicht in der Vorgeschichte verschlimmern, insbesondere bei Patienten, die sich einer Nieren- oder Herztransplantation unterziehen, und kann sich nach einer Transplantation aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen verschlimmern. Eine aggressive präoperative Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko mit harnsäuresenkenden Medikamenten kann bei der Prävention hilfreich sein.

Weitere Informationen

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.

  1. United Network for Organ Sharing: Transplant Trends. https://unos.org/data/transplant-trends/: Bietet Leitlinien für die Zuteilung von Organen und umfassende Informationen über Transplantationen, einschließlich der Anzahl der Transplantationen