Die multiple endokrine Neoplasie, Typ 4 (MEN 4) ist ein autosomal dominantes Syndrom, das durch Adenome und manchmal Hyperplasie der Nebenschilddrüsen und Tumore der Inselzellen der Bauchspeicheldrüse und/oder der Hypophyse gekennzeichnet ist. Hyperparathyreoidismus und asymptomatische Hyperkalzämie treten häufig auf. Die Diagnose erfolgt durch Hormontests und bildgebende Verfahren. Tumore, die Symptome verursachen, werden nach Möglichkeit chirurgisch entfernt. Tumoren werden chirurgisch entfernt, wenn sie Symptome verursachen oder bei Verdacht auf Malignität anhand von Größenkriterien.
MEN 4 wird durch eine inaktivierende Mutation des CDKN1B-Gens verursacht, das für das Protein Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1B, auch bekannt als p27 oder p27KIP1, kodiert. Das Protein ist an Zellwachstum und -entwicklung beteiligt und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus. Es wirkt als Tumorsuppressor, und wenn das Protein verloren geht, können sich Zellen unkontrolliert vermehren, was schließlich zu Krebs führen kann.
Obwohl bei MEN 4 die gleichen primären Organe wie bei MEN 1 betroffen sind (Nebenschilddrüsen, Bauchspeicheldrüse und Hypophyse), stellen sich die Patienten in der Regel später im Leben vor und haben einen indolenteren Krankheitsverlauf als Patienten mit MEN 1.
MEN 4 ist weitaus seltener als MEN 1, in der Weltliteratur sind derzeit weniger als 100 Patienten beschrieben.
Symptome und Beschwerden von MEN 4
Die klinischen Manifestationen von MEN 4 sind im Wesentlichen die gleichen wie die von MEN 1, wenn auch mit einigen Unterschieden. Die meisten Patienten mit MEN 4 und Hyperparathyreoidismus haben einzelne Nebenschilddrüsenadenome, während bei MEN 1 alle vier Nebenschilddrüsen hyperplastisch sind. In der Hypophyse sind adrenokortikotrope Hormon-produzierende Adenome der häufigste Tumor (33%), während Tumoren, die Prolaktin (24%) oder Wachstumshormon (19%) sezernieren, etwas seltener sind. Neuroendokrine Pankreastumoren wurden entweder als Gastrinome (33%) oder als nicht funktionierende Tumoren (66%) charakterisiert (1).
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Diagnose von MEN 4
Spiegel von Serumkalzium, Parathormon (PTH), Gastrin und Prolaktin
Die Diagnose von MEN 4 folgt demselben Ansatz wie bei MEN 1 und umfasst Bluttests auf Hormonüberschuss und Gentests zur Identifizierung der ursächlichen Mutation im CDKN1B-Gen. Aufgrund der klinischen Ähnlichkeit zwischen MEN 1 und MEN 4 sollten Patienten mit dieser Symptomkonstellation einem Gentest unterzogen werden, der sowohl MEN1 als auch CDKN1B umfasst.
Zu den ersten Laboruntersuchungen gehören Serumkalzium-, Parathormon-, Gastrin- und Prolaktinspiegel. Zusätzliche Labor- oder Röntgentests können erforderlich sein, wenn diese Tests auf eine endokrine Anomalie im Zusammenhang mit MEN 1 hindeuten.
Ein gastrinsezernierender gastroenteropankreatischer neuroendokriner (GEP-NET) Tumor des Pankreas oder des Duodenums fällt durch erhöhte Plasmagastrinwerte, eine überschießende Gastrinausschüttung nach Provokation mit Kalzium und einen paradoxen Anstieg der Gastrinspiegel nach Infusion von Sekretin auf. Ein insulinsezernierender Beta-Zell-Tumor des Pankreas zeigt eine Nüchternhypoglykämie mit erhöhten Plasmainsulinspiegeln. Die frühen Anzeichen einer pankreatischen Störung können sowohl erhöhte Basalwerte für pankreatisches Polypeptid oder Gastrin oder eine überschießende Sekretion dieser Hormone nach eine Standardmahlzeit sein.
Eine Akromegalie wird durch erhöhte Werte für Wachstumshormone, die sich auch durch Glukosegabe nicht supprimieren lassen, und durch erhöhte Werte im Serum des Insulin-like growth-Faktors 1 (Somatomedin C) diagnostiziert.
Sonographie oder Computertomographie (CT) können bei der Tumorlokalisation hilfreich sein. Oftmals bedarf es der Zuhilfenahme weiterer bildgebender Verfahren (z. B. Spiral-CT, Angiographie, MRT, Endosonographie oder einer intraoperativen Sonographie), da diese Tumoren oft sehr klein und schwer zu lokalisieren sind. DDie Thoraxbildgebung mit fluor-18 [18F]-markierter Desoxyglukose (18F-FDG) oder Gallium-Ga 68 Dotat-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT kann bei der Unterscheidung von bronchopulmonalen neuroendokrinen Tumoren von gutartigen Lungenknoten und bei der Identifizierung von Thymuskarzinoid nützlich sein. Bei neuroendokrinen Tumoren des Pankreas und des Duodenums war die 68-Gallium(Ga 68)-Dotat-Positronen-Emissions-Tomographie/CT in einer Studie mit mehreren bildgebenden Verfahren in 26 Fällen von MEN 1 dreimal sensitiver als das Octreotid-Scanning oder die CT; wenn verfügbar, sollte dieser Test das Octreotid-Scanning bei der regelmäßigen Bildgebung ersetzen.
Behandlung von MEN 4
Die chirurgische Exzision, wenn möglich
Pharmakologische Behandlung von Endokrinopathien
Die Behandlung von MEN 4 ist ähnlich wie bei MEN 1 und beginnt, wenn möglich, mit einer Tumorresektion. Da Patienten mit MEN 4 und Hyperparathyreoidismus in der Regel ein einzelnes Adenom aufweisen, ist die Untersuchung und/oder Entfernung anderer Drüsen möglicherweise nicht erforderlich, wenn vor der Operation ein einzelnes Adenom festgestellt wird.
Wenn eine vollständige Exzision der Tumoren nicht möglich ist, wird der Hormonüberschuss mit Medikamenten behandelt. Hierzu gehören
Octreotid und Cinacalcet bei rezidivierender oder persistierender Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus
Dopaminagonisten für Hyperprolaktinämie durch prolactinsezernierende Hypophysentumoren
Protonenpumpeninhibitoren zur symptomatischen Kontrolle der symptomatischen peptischen Ulkuskrankheit aufgrund von Hypergastrinämie
Diazoxid oder ein Somatostatin-Analogon (Octreotid, Lanreotid) bei Hypoglykämie aufgrund eines Insulinoms
Streptozocin oder andere zytotoxische Medikamente zur Reduktion der Tumorlast
Somatostatin-Analoga können auch die Hormonsekretion anderer nichtastrinproduzierender Pankreastumoren, einschließlich Karzinoidtumoren, blockieren und sind gut verträglich.
Die palliative Therapie der metastasierenden Pankreastumoren besteht aus der operativen hepatischen Verkleinerung und der hepatischen arteriellen Chemoembolisation.
Wichtige Punkte
Ziehen Sie bei Patienten mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, des Pankreas und/oder der Hypophyse die multiple endokrine Neoplasie, Typ 4 (MEN 4) in Betracht, insbesondere bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Tumoren in der Familiengeschichte.
Die wichtigsten klinischen Manifestationen sind die eines Hormonüberschusses, insbesondere Hyperkalzämie aufgrund von Hyperparathyreoidismus, obwohl diese in der Regel im höheren Alter auftreten im Vergleich zu Patienten mit MEN 1.
Die Patienten sollten einen Gentest auf die CDKN1B-Genmutation und eine klinische Untersuchung auf andere Tumoren als Teil des Syndroms erhalten.
Tumore werden, wenn möglich, entfernt, aber Läsionen sind oft zahlreich und/oder schwer zu finden.
Manchmal kann ein Hormonüberschuss mit Arzneimitteln behandelt werden.
