Suy tuyến sinh dục được định nghĩa là sự thiếu hụt testosterone kết hợp với các triệu chứng hoặc giảm sinh tinh trùng, hoặc cả hai. Suy tuyến sinh dục có thể là kết quả của một tinh hoàn bất thường (suy tuyến sinh dục nguyên phát) hoặc do trục dưới đồi - tuyến yên (suy tuyến sinh dục thứ phát). Cả hai tình trạng đều có thể là bẩm sinh hoặc mắc phải do lão hóa, bệnh tật, thuốc men hoặc các yếu tố khác. Ngoài ra, một số khiếm khuyết bẩm sinh về enzyme gây ra kháng androgen ở mô đích với mức độ khác nhau. Chẩn đoán dựa vào nồng độ hormone. Điều trị thay đổi theo nguyên nhân nhưng thường bao gồm hormone giải phóng gonadotropin, gonadotropin hoặc thay thế testosterone.
(Xem thêm Suy tuyến sinh dục ở trẻ em.)
Căn nguyên của suy tuyến sinh dục nam
Suy tuyến sinh dục nguyên phát liên quan đến sự kém đáp ứng của tinh hoàn với hormone kích thích nang trứng (FSH) và hormone kích thích hoàng thể (LH). Suy tuyến sinh dục nguyên phát ảnh hưởng đến sản xuất testosterone và nồng độ testosterone thấp không đủ để ức chế sản xuất FSH và LH; do đó, nồng độ FSH và LH tăng lên. Các nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của suy tuyến sinh dục nguyên phát là hội chứng Klinefelter. Hội chứng này bao gồm rối loạn phát triển ống sinh tinh, suy giảm quá trình sinh tinh trùng, gia tăng tế bào Leydig, và bộ nhiễm sắc thể 47, XXY.
Suy tuyến sinh dục thứ phát là tình trạng vùng dưới đồi suy giảm sản xuất hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) (ví dụ như suy tuyến sinh dục do suy vùng dưới đồi vô căn) hoặc suy tuyến yên nên không sản sinh đủ FSH và LH. Trong suy tuyến sinh dục thứ phát, nồng độ testosterone ở mức thấp và nồng độ FSH và LH ở mức thấp hoặc mức bình thường - thấp. Bất kỳ bệnh lý cấp tính nào cũng có thể gây ra suy tuyến sinh dục tạm thời. Một số hội chứng suy tuyến sinh dục có cả nguyên nhân nguyên phát và thứ phát (suy tuyến sinh dục hỗn hợp). Bảng Nguyên nhân của suy tuyến sinh dục Liệt kê một số nguyên nhân phổ biến gây suy tuyến sinh dục.
Một số hội chứng của suy tuyến sinh dục (ví dụ như tinh hoàn ẩn, một số bệnh hệ thống) ảnh hưởng đến sinh tinh nhiều hơn nồng độ testosterone.
Triệu chứng và dấu hiệu của suy tuyến sinh dục nam
Tuổi khởi phát của tình trạng thiếu hụt testosterone chi phối các biểu hiện lâm sàng (bẩm sinh, khởi phát thời thơ ấu, hoặc suy tuyến sinh dục khởi phát ở tuổi trưởng thành).
Suy tuyến sinh dục bẩm sinh có thể khởi phát từ trong tam cá nguyệt thứ nhất, thứ 2 hoặc thứ 3. Suy tuyến sinh dục bẩm sinh khởi phát trong tam cá nguyệt thứ nhất dẫn tới kết quả là sự biệt hóa giới tính nam không đầy đủ. Khi không có mặt của testosterone, kết quả bình thường đó là sự hình thành bộ phận sinh dục nữ giới. Thiếu hụt một phần testosterone dẫn đến những bất thường, từ bộ phận sinh dục ngoài không rõ ràng đến tật lỗ tiểu lệch thấp. Trong tam cá nguyệt thứ 2 hoặc thứ 3, sự thiếu hụt testosterone có thể dẫn đến dương vật nhỏ hoặc tinh hoàn không xuống.
Thiếu hụt testosterone khởi phát ở trẻ em (xem Suy sinh dục nam ở trẻ em) ít để lại hậu quả và thường không được nhận ra cho đến khi tuổi dậy thì bị trì hoãn. Suy tuyến sinh dục ở những đứa trẻ không được điều trị làm giảm sự phát triển của các đặc điểm giới tính thứ phát. Khi trưởng thành, những đứa trẻ bị ảnh hưởng này có sự phát triển cơ bắp kém, giọng nói cao (the thé), bìu nhỏ, giảm sự phát triển của dương vật và tinh hoàn, lông mu và lông nách thưa, và không có lông trên cơ thể. Trẻ có thể phát triển chứng vú to và tỷ lệ cơ thể khổng lồ dạng hoạn (sải cánh tay > chiều cao 5 cm và chiều dài từ mu đến sàn > chiều dài đỉnh đầu đến mu > 5 cm) do sự hợp nhất chậm của các đầu xương và tiếp tục phát triển xương dài.
Thiếu hụt testosterone ở người trưởng thành có nhiều biểu hiện khác nhau tùy thuộc vào mức độ và thời gian thiếu hụt. Giảm ham muốn; rối loạn cương dương; suy giảm khả năng nhận thức, chẳng hạn như nhận thức về hình ảnh - không gian; rối loạn giấc ngủ; sự rối loạn vận mạch (trong suy tuyến sinh dục nặng, cấp tính); và thay đổi tâm thần, như trầm cảm và tức giận là rất hay gặp. Giảm khối lượng cơ, tăng lượng chất béo tạng, teo tinh hoàn, loãng xương, vú to nam giới, và lông trên cơ thể thưa thớt, những điều này thường mất từ vài tháng đến vài năm để xuất hiện. Sự thiếu hụt testosterone làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành và ung thư tiền liệt tuyến.
Chẩn đoán suy tuyến sinh dục nam
Xét nghiệm, bắt đầu với nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH), nồng độ hormone tạo hoàng thể (LH) và nồng độ testosterone
Suy sinh dục bẩm sinh và suy tuyến sinh dục khởi phát ở trẻ em thường được nghi ngờ nếu có sự phát triển bất thường hoặc dậy thì muộn. Suy tuyến sinh dục khởi phát ở người lớn nên được nghi ngờ dựa trên triệu chứng cơ năng hoặc thực thể nhưng dễ bị bỏ qua vì những dấu hiệu lâm sàng này thường không nhạy cảm và không đặc hiệu. Hội chứng klinefelter nên được xem xét ở nam giới vị thành niên dậy thì muộn, nam giới trẻ tuổi bị suy tuyến sinh dục và tất cả nam giới trưởng thành có tinh hoàn rất nhỏ. Chẩn đoán suy tuyến sinh dục cần làm một số xét nghiệm (xem biểu đồĐánh giá suy tuyến sinh dục nam).
Chẩn đoán suy tuyến sinh dục nguyên phát và thứ phát
Tăng FSH và LH nhạy cảm hơn với suy sinh dục nguyên phát hơn là giảm nồng độ testosterone. Nồng độ FSH và LH cũng giúp xác định xem suy tuyến sinh dục này là nguyên phát hay thứ phát. Nồng độ gonadotropin cao, dù nồng độ testosterone ở mức bình thường - thấp cũng gợi ý suy tuyến sinh dục nguyên phát, ngược lại nồng độ gonadotropin thấp hoặc thấp hơn so với dự kiến đối với nồng độ testosterone cho thấy suy tuyến sinh dục thứ phát. Ngoài ra, ở những bé trai có vóc dáng thấp, chưa dậy thì, nồng độ testosterone thấp kết hợp với nồng độ gonadotropin thấp có thể là do dậy thì muộn. Tăng nồng độ FSH huyết thanh với nồng độ testosterone và LH bình thường và thường xảy ra khi sự sinh tinh bị suy giảm và sự sản xuất testosterone vẫn bình thường. Nguyên nhân của suy tuyến sinh dục thường thấy rõ ở trên lâm sàng. Suy sinh dục nguyên phát không cần xét nghiệm thêm, mặc dù một số bác sĩ lâm sàng làm nhiễm sắc thể đồ để chẩn đoán chắc chắn hội chứng Klinefelter.
Nồng độ testosterone huyết thanh toàn phần (và cả tự do - khi có thể), FSH huyết thanh và mức LH huyết thanh được đo cùng một lúc. Giá trị bình thường cho nồng độ testosterone toàn phần là 300 đến 1000 ng/dL (10,5 đến 35 nmol/L). Xét nghiệm định lượng testosterone nên được lấy máu vào buổi sáng (trước 10:00 sáng) để chẩn đoán suy tuyến sinh dục. Do sự gia tăng globulin gắn kết hormone giới tính (SHBG) theo tuổi già, nồng độ testosterone toàn phần là một chỉ số ít nhạy cảm về suy tuyến sinh dục sau 50 tuổi. Mặc dù nồng độ testosterone tự do phản ánh chính xác hơn chức năng sinh học của nồng độ testosterone, nhưng định lượng testosterone tự do đòi hỏi trạng thái thẩm tách cân bằng, điều này gặp sự khó khăn về mặt kỹ thuật và không ứng dụng rộng rãi.
Một số bộ dụng cụ thương mại sẵn có, có xét nghiệm tương tự xét nghiệm testosterone tự do, cố gắng để đo nồng độ testosterone tự do nhưng kết quả thường không chính xác, đặc biệt trong tình trạng bệnh lý làm thay đổi nồng độ SHBG (như bệnh đái tháo đường loại 2, béo phì và suy giáp). Nồng độ testosterone tự do thể được tính dựa trên SHBG, albumin, và testosterone toàn phần; có công thức tính sẵn trực tuyến. Xem Free and Bioavailable Testosterone Calculator.
Do sự bài tiết FSH và LH theo nhịp đập, các hormone này đã được đo bằng một mẫu gộp gồm 3 lần lấy máu tĩnh mạch cách nhau 20 phút, nhưng những mẫu gộp này hiếm khi bổ sung thông tin quan trọng về mặt lâm sàng so với một mẫu máu. Nồng độ FSH và LH huyết thanh thường là ≤ 5 mIU/mL (5 IU/L) trước tuổi dậy thì và từ 5 đến 15 mIU/mL (5 và15 IU/L) ở tuổi trưởng thành.
Phân tích tinh dịch đồ nên được thực hiện ở tất cả những người đang mong muốn có con. Ở thanh thiếu niên hoặc người lớn, mẫu tinh dịch thu thập được bằng thủ dâm sau 2 ngày kiêng xuất tinh cung cấp một chỉ số chính xác của chức năng của ống sinh tinh. Một mẫu tinh dịch bình thường (tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế Giới) có thể tích > 1,5 mL với > 15 triệu tinh trùng/ml, trong đó 50% có hình thái học bình thường và có khả năng di chuyển (xem thêm Các rối loạn về tinh trùng).
Xét nghiệm đánh giá suy tuyến sinh dục nam.
* Testosterone toàn phần có độ nhạy thấp hơn đối với suy tuyến sinh dục ở nam giới > 50 tuổi. Nếu xét nghiệm testosterone tự do và liên kết yếu có sẵn, cần đo nồng độ. Nếu không, mức độ được tính. † Được khuyến cáo bởi một số bác sĩ. CT = chụp cắt lớp vi tính; Fe = sắt; FSH = hormone kích thích nang trứng; GnRH = hormone giải phóng gonadotropin; LH = hormone tạo hoàng thể; MRI = chụp cộng hưởng từ. |
Đánh giá suy tuyến sinh dục thứ phát
Bởi vì bất kỳ bệnh hệ thống nào cũng có thể làm giảm tạm thời nồng độ testosterone, FSH và LH, nên xác định suy sinh dục thứ phát bằng cách đo lại các nồng độ này ít nhất 4 tuần sau khi khỏi bệnh hệ thống. Để xác nhận suy sinh dục thứ phát ở thanh thiếu niên, có thể cân nhắc làm thử nghiệm kích thích GnRH. Nếu nồng độ FSH và LH tăng sau tiêm tĩnh mạch GnRH thì có thể là dậy thì muộn là đơn thuần. Nếu nồng độ không tăng thì gần như đó là suy tuyến sinh dục thực sự.
Để giúp xác định nguyên nhân của suy tuyến sinh dục thứ phát, nên xét nghiệm nồng độ prolactin huyết thanh (để sàng lọc u tuyến yên) và độ bão hòa transferrin (để sàng lọc bệnh quá tải sắt). Chẩn đoán hình ảnh tuyến yên với MRI hoặc CT được thực hiện để loại trừ u tuyến yên kích thước lớn hoặc các khối u khác ở nam giới nếu có các đặc điểm sau:
< 60 tuổi mà không tìm được nguyên nhân khác gây suy tuyến sinh dục.
Nồng độ testosterone toàn phần rất thấp (< 200 ng/dL [6,94 nmol/L])
Nồng độ prolactin tăng cao
Triệu chứng phù hợp với khối u tuyến yên (ví dụ, đau đầu, triệu chứng về thị giác)
Ngoài ra, nếu có triệu chứng cơ năng và triệu chứng thực thể của hội chứng Cushing cần xem xét chỉ định định lượng cortisol tự do trong nước tiểu 24 giờ hoặc test ức chế dexamethasone. Nếu không xác định được nguyên nhân bất thường nào, chẩn đoán đưa ra là suy tuyến sinh dục thứ phát vô căn mắc phải.
Điều trị suy tuyến sinh dục nam
Liệu pháp thay thế testosterone
Liệu pháp thay thế Gonadotropin để phục hồi khả năng sinh sản do suy tuyến sinh dục thứ phát.
Điều trị trực tiếp theo hướng thay thế androgen thích hợp là khá thuận tiện và an toàn. Mặc dù các bệnh nhân bị suy tuyến sinh dục nguyên phát không thể có khả năng sinh sản khi dùng bất kỳ liệu pháp nội tiết nào nhưng bệnh nhân suy tuyến sinh dục thứ phát thường có khả năng sinh sản với liệu pháp gonadotropin. Dạng bào chế Testosterone được thảo luận ở đây là những công thức có ở Hoa Kỳ. Dạng bào chế khác có thể có ở các nước khác.
Liệu pháp thay thế testosterone (TRT)
Vì testosterone ngoại sinh làm suy yếu quá trình sinh tinh, nên tránh TRT, khi có thể, khi lo ngại đến khả năng sinh sản sau này (trừ khi có suy tinh hoàn nguyên phát không hồi phục), kể cả trong suy tuyến sinh dục thứ phát. Tuy nhiên, nếu khả năng sinh sản sau này không phải là vấn đề đáng lo ngại, thì liệu pháp thay thế testosterone đơn thuần có thể được sử dụng để điều trị suy tuyến sinh dục thứ phát. Điều trị suy tuyến sinh dục thứ phát ở trẻ trai với liệu pháp thay thế gonadotropin (xem Điều trị vô sinh do suy tuyến sinh dục) thường kích thích sản xuất androgen cũng như sự sản sinh tinh trùng rất tốt.
TRT có thể được sử dụng cho nam thanh niên
Không có dấu hiệu dậy thì
Gần đến tuổi 15
Đã được loại trừ suy tuyến sinh dục thứ phát
Bệnh nhân có thể được dùng testosterone enathate có tác dụng kéo dài 50 mg tiêm bắp mỗi tháng một lần trong 4 đến 8 tháng. Những liều lượng thấp gây ra một vài sự phát triển nam hóa mà không hạn chế chiều cao người lớn. Thanh niên có thiếu hụt testosterone có thể dùng testosterone enanthate tác dụng kéo dài hoặc testosterone cypionate ở liều tăng dần từ 18 đến 24 tháng với liều 50 đến 100 mg lên 200 mg tiêm bắp mỗi 1 đến 2 tuần. Gel thấm qua da cũng có thể được sử dụng, mặc dù nó đắt hơn; nó có thể có thể được chuyển sang cho người khác trong quá trình tiếp xúc thân mật. Cần sự hợp lí để chuyển đổi liều ở trẻ vị thành niên khi dùng các chế phẩm gel testosterone ở liều người lớn khi liều tiêm bắp của trẻ vị thành niên cần đạt tới 100 đến 200 mg, 2 tuần một lần.
Người lớn được xác định thiếu hụt testosterone có thể có lợi khi sử dụng liệu pháp thay thế testosterone. Điều trị làm chậm tiến trình của loãng xương,sự mất cơ, mất ổn định vận mạch, giảm ham muốn, trầm cảm, và đôi khi cả rối loạn cương dương. Tác động của testosterone trên bệnh động mạch vành chưa được hiểu rõ. TRT có thể cải thiện lưu lượng máu động mạch vành và có thể làm giảm nguy cơ bệnh động mạch vành. Điều lo ngại là TRT làm tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch đã được nêu ra trong một số nghiên cứu. Tuy nhiên, một lượng lớn ý kiến chuyên gia đã bác bỏ những lo ngại này. Ưu điểm của điều trị testosterone phải được cân nhắc trước nguy cơ tim mạch có thể tăng lên với từng bệnh nhân.
Các lựa chọn cho liệu pháp thay thế bao gồm: một dạng testosterone undecanoate đường uống mới, dùng hai lần mỗi ngày
Testosterone gel 1% hoặc 1,62% (5 đến 10 g gel hàng ngày để cung cấp từ 5 đến 10 mg testosterone hàng ngày)
Dung dịch lăn nách (60 mg x 1 lần/ngày)
Thuốc ngậm dưới lưỡi (thấm qua niêm mạc) (30 mg x 2 lần/ngày)
Miếng dán testosterone qua da (4 mg x 1 lần/ngày)
Dạng xịt mũi (một lần phun 5,5 mg trong mỗi lỗ mũi x 3 lần/ngày)
Dụng cụ cấy testosterone dưới da (75 mg/viên), dùng từ 4 - 6 viên tác dụng kéo dài 3 đến 6 tháng
IM testosterone enanthate hoặc cypionate (100 mg mỗi 7 ngày hoặc 200 mg mỗi 10 đến 14 ngày); có sẵn để tự tiêm
Testosterone dạng gel duy trì nồng độ sinh lý trong máu phù hợp hơn các phương pháp điều trị khác, tuy nhiên đôi khi dạng tiêm bắp hoặc dạng dán qua da lại được ưa thích vì chi phí thấp hơn. Các dạng uống thường khó đánh giá được mức độ hấp thu.
Tác động phụ tiềm tàng của testosterone bào gồm
Đa hồng cầu thứ phát (đặc biệt ở nam giới ≥ 50 tuổi dùng testosterone dạng tiêm bắp)
Thuyên tắc và huyết khối tĩnh mạch không liên quan đến đa hồng cầu thứ phát
Rất hiếm khi xảy ra phì đại tuyến tiền liệt. Điều này được cho là tốc độ tăng trưởng tuyến tiền liệt trở về sinh lý do sự bình thường hóa testosterone huyết thanh. Triệu chứng tắc nghẽn tuyến tiền liệt rất hiếm. Việc thay thế testosterone ở mức sinh lý không được cho là gây ra ung thư tuyến tiền liệt mới hoặc đẩy nhanh sự phát triển hoặc lây lan của ung thư tuyến tiền liệt cục bộ. TRT được cho là có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến (PSA) trong huyết thanh ở nam giới có phì đại lành tính tuyến tiền liệt và ở nam giới được điều trị ung thư tiền liệt tuyến. Tuy nhiên, thông tin sản phẩm vẫn nói rằng TRT là chống chỉ định ở nam giới ung thư tuyến tiền liệt và nam giới có hoặc có nguy cơ cao bị ung thư tuyến tiền liệt nên được tư vấn và theo dõi cẩn thận bằng thăm khám trực tràng và định lượng PSA trong khi dùng TRT. Sinh thiết tuyến tiền liệt có thể cần thiết nếu lượng PSA cao vẫn tồn tại sau khi ngừng TRT. Nam giới suy sinh dục với ung thư tiền liệt tuyến được điều trị hiệu quả hoặc bị nghi ngờ mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt nên tham khảo ý kiến của chuyên gia.
Nam giới bổ sung testosterone nên được theo dõi định kỳ. Hematocrit (Hct), PSA, và testosterone nên được đo lường hàng quý trong năm đầu tiên của TRT và nửa năm một lần các năm sau. Thăm khám trực tràng vào cùng thời điểm. Nếu Hct là ≥ 54%,liều testosterone nên được giảm. Mức tăng đáng kể PSA nên được nhanh chóng xem xét sinh thiết tuyến tiền liệt nếu không sẽ bị bỏ sót chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
Điều trị vô sinh do suy tuyến sinh dục
Vô sinh có nhiều nguyên nhân có thể khác với suy tuyến sinh dục. Vô sinh do suy tuyến sinh dục nguyên phát (tăng FSH) không đáp ứng với liệu pháp hormone. Nam giới bị suy tuyến sinh dục nguyên phát đôi khi có một vài tinh trùng trong tinh hoàn có thể được thu thập bằng các kỹ thuật vi phẫu khác nhau và được sử dụng để thụ tinh với trứng bằng kỹ thuật sinh sản hỗ trợ (ví dụ: thụ tinh trong ống nghiệm).
Vô sinh do suy tuyến sinh dục thứ phát thường đáp ứng với liệu pháp điều trị thay thế gonadotropin. Các triệu chứng khác của suy tuyến sinh dục thứ phát thường đáp ứng tốt với liệu pháp thay thế testosterone đơn độc. Nếu suy tuyến sinh dục thứ phát từ bệnh tuyến yên, liệu pháp thay thế gonadotropin thường hiệu quả. Liệu pháp bắt đầu bằng việc thay thế hormone tạo hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng tái tổ hợp (FSH). Thay thế hormone tạo hoàng thể được bắt đầu bằng cách sử dụng gonadotropin màng đệm ở người (hCG) (ví dụ: với liều 1.500 IU tiêm dưới da 3 lần mỗi tuần), với sự điều chỉnh liều dựa trên nồng độ hormone tiếp theo. Thay thế FSH đắt tiền, sử dụng menotropic gonadotropin ở người (hMG) hoặc FSH tái tổ hợp ở người (ví dụ: với liều 75-150 IU 3 lần một tuần). Có thể điều chỉnh liều theo kết quả xét nghiệm định kỳ với tinh dịch đồ và nồng độ FSH huyết thanh, LH và testosterone. Khi đạt được một lượng tinh trùng thích hợp, FSH có thể ngưng và hCG đơn trị liệu vẫn tiếp tục.
Hầu hết những người đàn ông bị suy tuyến sinh dục thứ phát do khiếm khuyết ở vùng dưới đồi (ví dụ như suy tuyến sinh dục do suy vùng dưới đồi vô căn, Hội chứng Kallmann) có thể có khả năng sinh sản sau điều trị mặc dù lượng tinh trùng thấp (ví dụ: < 5 triệu tinh trùng/ml). Khi điều trị LH và FSH không hiệu quả, liệu pháp thay thế hormone phóng thích gonadotropin theo xung có thể hiệu quả hơn, mặc dùng ít có sẵn (mỗi 2 giờ tiêm dưới da bởi một bơm mini được lập trình). Hầu hết (80 đến 90%) nam giới đều đáp ứng thành công các phác đồ này.
Những điểm chính
Nồng độ FSH và LH giúp phân biệt giữa suy tuyến sinh dục nguyên phát (có nồng độ cao) và suy tuyến sinh dục thứ phát (có nồng độ thấp hoặc giới hạn bình thường - thấp).
Các triệu chứng liên quan đến độ tuổi của suy tuyến sinh dục bao gồm sự hình thành giới tính không đày đủ (bẩm sinh), dậy thì muộn (khởi phát khi trẻ nhỏ), và các triệu chứng không đặc hiệu khác như giảm ham muốn, rối loạn cương dương, suy giảm nhận thức, giảm phần trăm khối cơ, rối loạn giấc ngủ và thay đổi cảm xúc (khởi phát người lớn).
Nồng độ testosterone tự do, có thể được tính toán và đôi khi được đo trực tiếp, phản ánh tình trạng suy sinh dục tốt hơn so với nồng độ testosterone toàn phần.
Chẩn đoán có thể được tiếp cận một cách có hệ thống, sử dụng sơ đồ chẩn đoán.
Liệu pháp thay thế testosterone có thể làm giảm các triệu chứng của suy tuyến sinh dục nhưng không khôi phục được khả năng sinh sản.
Liệu pháp thay thế Gonadotropin thường có thể khôi phục lại khả năng sinh sản ở nam giới suy tuyến sinh dục thứ phát.