Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (сходная с гемолитическо-уремическим синдромом) включает неиммунологическое разрушение тромбоцитов. Повреждение эндотелия является распространенным явлением. Оголенные тромбоциты и фибрин накапливаются в нескольких мелких сосудах и повреждают проходящие тромбоциты и эритроциты, вызывая значительную тромбоцитопению и анемию (механическую гемолитическую анемию). Тромбоциты также потребляются внутри нескольких небольших тромбов, содействуя тромбоцитопении.

Во многих органах развиваются тромбы с участием фактора фон Виллебранда (ФВ), локализованные преимущественно в артериокапиллярных соединениях, что описывается как тромботическая микроангиопатия. Вероятнее всего, будут затронуты мозг, желудочно-кишечный тракт и особенно почки. Хотя при биопсии (если такова проводится) часто наблюдается поражение почек, тяжелое острое повреждение почек является редкостью, в отличие от ГУС. Микротромбы не содержат эритроцитов или фибрина (в отличие от тромбов при диссеминированном внутрисосудистом свертывании) и не вызывают гранулоцитарной инфильтрации стенки сосуда, характерной для васкулита. Тромбозы крупных сосудов редки

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура вызывается

• Врожденная или приобретенная недостаточность фермента ADAMTS13 в плазме крови

The ADAMTS13 фермент - протеаза плазмы, которая расщепляет фактор фон Виллебранда (ФВ) в меньшие размеры и тем самым исключает необычно большие мультимеры ФВ, которые в противном случае могли бы накапливаться на эндотелиальных клетках, где они могут вызвать тромбоцитарные тромбы. Для проявления ТТП активность ADAMTS13 обычно должна составлять < 10% от нормы. Также могут присутствовать другие протромботические факторы.

Большинство случаев являются приобретенными и включают образование аутоантител против ADAMTS13. Редкие случаи являются наследственными (синдром Апшоу-Шульмана), включая аутосомно-рецессивную мутацию гена ADAMTS13.

Во многих приобретенных случаях причина появления аутоантител неизвестна. Известные факторы риска включают (1):

• Женский пол

• Прием десмопрессина

• Беременность (ТТП часто неотличима от тяжелой преэклампсии или эклампсии)

Чернокожие также могут быть подвержены повышенному риску развития ТТП — на основании когортных данных из США, которые сообщили о 7-кратном повышении риска (1).

Наследственные случаи часто проявляются в младенчестве и раннем детстве. Случаи приобретённого заболевания обычно проявляются у взрослых.

Начальные симптомы могут быть умеренными и развиваться постепенно или острыми и тяжелыми. При отсутствии лечения болезнь прогрессирует и часто приводит к летальному исходу.

Анемия обычно вызывает слабость и упадок сил.

Тромбоцитопения часто бывает причиной пурпуры или кровотечения.

Проявления ишемии развиваются с различной степенью тяжести в нескольких органах. Эти проявления включают слабость, спутанность сознания и/или кому, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею и аритмии, вызванные повреждением миокарда. Лихорадка обычно не встречается.

Симптомы и признаки тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома (ГУС) неразличимы, за исключением того, что неврологические симптомы встречаются реже, а почечная недостаточность более характерна для ГУС.

• Общий анализ крови (ОАК) с тромбоцитами, мазок периферической крови, подсчет ретикулоцитов, прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), фибриноген, гаптоглобин и сывороточный билирубин (прямой и непрямой)

• Анализ мочи и функциональные тесты почек

• уровни аутоантител и активности ADAMTS13

• Исключение других тромбоцитопенических заболеваний

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура подозревается у пациентов с характерными симптомами, тромбоцитопенией и анемией. При подозрении на расстройство проводят общий анализ мочи и функциональные почечные тесты, делают общий анализ крови, мазок периферической крови, определяют количество ретикулоцитов, сывороточную ЛДГ, гаптоглобин, активность ADAMTS13 и проводят анализы для выявления аутоантител (ингибиторов), измеряют уровни сывороточного билирубина (прямого и непрямого) и делают прямой антиглобулиновый тест.

Раннее распознавание является важным для скорейшего начала лечения. В подозрительных случаях терапия, возможно, должна быть начата до подтверждения анализами ADAMTS13, если другие проявления тромботической тромбоцитопенической пупрпуры (ТТП, клинические симптомы, тромбоцитопения, повышение уровня ЛДГ, исследование мазка периферической крови) согласуются с данным диагнозом.

Диагноз ТТП подозревается при обнаружении:

• Тромбоцитопения и анемия

• Фрагментированные эритроциты в мазке периферической крови свидетельствуют о микроангиопатическом гемолизе (шизоциты: шлемовидные эритроциты, треугольные эритроциты, деформированные эритроциты –см. фото Шизоциты)

• Наличие признаков гемолиза (снижение уровня гемоглобина, полихромазия, повышенное количество ретикулоцитов, повышенный уровень ЛДГ и билирубина, снижение гаптоглобина)

• Отрицательный результат прямого антиглобулинового теста;

• Нормальный коагуляционный профиль

Шкала PLASMIC помогает определить пре-тестовую вероятность ТТП и принять решение о лечении (1).

Клинический калькулятор

Шкала PLASMIC для оценки вероятности тяжелого дефицита ADAMTS13 у взрослых с подозрением на ТТП

Тест на активность ADAMTS13 анализ и аутоантитела необходимы пациентам с подозрением ТТП. Хотя начальное лечение не должно быть отложено, пока ожидаются результаты теста ADAMTS13, они важны при последующем назначении лечения. Уровни ADAMTS13< 10% с наличием антител против ADAMTS13 характерны для большинства взрослых с TTП, и эти пациенты реагируют на замещение плазмы и иммуносупрессию (кортикостероиды и ритуксимаб).

Пациенты с уровнями ADAMTS13≥ 10% и не имеющие антител против ADAMTS13, скорее всего, не будут реагировать на плазмаферез и иммуносупрессию и должны быть обследованы на предмет других причин анемии и тромбоцитопении, включая диссеминированное внутрисосудистое свертывание, сепсис, бессимптомный рак с гиперкоагуляцией и мигрирующим тромбофлебитом (синдром Труссо), преэклампсию, системный склероз, системную красную волчанку, злокачественную гипертензию и острое отторжение почечного аллотрансплантата. Другим возможным вариантом является медикаментозная тромботическая микроангиопатия (вызванная такими препаратами, как хинин, циклоспорин, такролимус, а также химиотерапевтическими препаратами для лечения рака [например, митомицин С, гемцитабин]). (Такие пациенты имеют нормальные уровни ADAMTS-13 и не реагируют на плазмаферез, кортикостероиды или ингибирование системы комплемента).

Редкие пациенты могут иметь низкие уровни ADAMTS13, но не иметь аутоантител; такие пациенты должны пройти генетическое тестирование ADAMTS13 для подтверждения врожденного синдрома Апшоу-Шульмана, поскольку им потребуется только инфузия плазмы без необходимости иммуносупрессии. Генетическое тестирование также показано пациентам с началом болезни в детском возрасте или во время беременности, с рецидивирующими эпизодами, положительным семейным анамнезом или другими клиническими подозрениями.

В противном случае необъяснимая тромбоцитопения и микроангиопатическая гемолитическая анемии являются достаточным основанием для предположительного диагноза.

• Плазмаферез

• Кортикостероиды и ритуксимаб

• Каплацизумаб (редко)

Нелеченная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура практически всегда приводит к летальному исходу. С помощью плазмафереза, однако, более 91% больных выздоравливают полностью (1). Плазмаферез начинают безотлагательно и продолжают ежедневно в течение нескольких дней или многих недель до тех пор, пока не появятся признаки ослабления активности заболевания, о чем свидетельствует нормальный уровень тромбоцитов и уровень ЛДГ (2). Взрослым с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) также часто назначают кортикостероиды и ритуксимаб.

Каплацизумаб, анти-фактор Виллебранда, гуманизированный с одиночным вариабельным доменом иммуноглобулина (нанотело), ингибирует взаимодействие между аномально крупными мультимерами фактора Виллебранда и тромбоцитами. Каплацизумаб, по-видимому, ускоряет разрешение тромбоцитопении, но может усиливать склонность к кровотечениям. В то время как он может уменьшить потребность в плазмообмене, сам по себе он редко вызывает ремиссию заболевания; его роль в лечении ТТП является предметом многочисленных споров, но остается неясной. Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) условно рекомендует использовать каплацизумаб (3). Однако последние исследования свидетельствуют о значительных разногласиях по поводу использования каплицимаба из-за значительно более высокой стоимости этой терапии и потенциального повышения риска кровотечений (4).

Большинство пациентов испытывают только один приступ ТТП. Тем не менее рецидивы встречаются приблизительно у 40% пациентов, у которых наблюдается серьезный дефицит активности ADAMTS13, вызванный ингибитором аутоантител ADAMTS13. Для больных с рецидивами могут быть эффективны более интенсивные иммуносупрессии с ритуксимабом. Пациентов нужно быстро обследовать, если симптомы указывают на развитие рецидива.