Физические эффекты использования галлюциногенов часто включают тошноту и рвоту. ЛСД также может вызывать расширение зрачков, размытое зрение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение и нарушение координации.

Галлюциногены нарушают и усиливают слуховые и зрительные ощущения. Например, люди могут видеть звуки и слышать цвета (так называемые синестезии). Пользователи перестают себя осознавать (деперсонализация), чувствуют оторванность от своего окружения (диссоциация). Характерна изменчивость настроения (чаще всего эйфория, но иногда депрессия), нарушается логика в суждениях. Пользователи называют комбинацию этих эффектов наркотическим «приходом» или «кайфом» (наркотическая эйфория).

Фактическое воздействие может зависеть от настроения и ожиданий от «кайфа», способностью справиться с галлюцинациями и окружения, в котором употребляется наркотик. Визуальные галлюцинации чаще встречаются при использовании псилоцибина и мескалина, чем ЛСД. Например, те, кто испытывают депрессию перед употреблением, скорее всего будут чувствовать грусть, когда наркотик начнет действовать. Основную опасность употребления этих наркотиков представляют психологические эффекты и помутнение сознания, которые они вызывают и которые могут приводить к опасным решениям или несчастным случаям. Например, наркоманы могут думать, что умеют летать и могут выпрыгнуть из окна, чтобы доказать это.

На состояние кайфа также оказывает воздействие способность наркомана справляться с визуальными и слуховыми галлюцинациями. Неопытные, испуганные наркоманы часто не могут справиться с ощущениями по сравнению с более опытными лицами, которые не боятся кайфа. Наркоманы под воздействием галлюциногена, обычно ЛСД, могут проявлять повышенную тревожность, впадать в панику, их состояние может ухудшаться. Они хотят остановить «приход», что невозможно.

Высокие дозы (передозировка, свыше 0,5 мг ЛСД) повышают артериальное давление и частоту сердечных сокращений. У некоторых может очень сильно подняться температура тела (гипертермия), поскольку препарат нарушает способность организма контролировать температуру. Гипертермия может вызывать сильную лихорадку, тошноту и рвоту.

Передозировка бывает редко, но иногда может привести к смерти. Расчетная смертельная доза ЛСД составляет 10 мг или приблизительно 200 единиц, уличных «марок». Большинство случаев смерти от синтетических галлюциногенов обусловлено 25I-NBOMe и 25C-NBOMe.

Некоторые наркоманы теряют связь с реальностью (психоз) в течение многих дней или более длительного времени после окончания действия наркотика. Неясно, вызывает ли употребление наркотиков психоз или просто выявляет уже существующее психическое расстройство.

У некоторых людей, особенно у тех, кто употребляет галлюциногены, в частности ЛСД, в течение длительного времени или регулярно, могут возникать возвратные вспышки после прекращения употребления наркотиков. Возвратные вспышки подобны, но менее интенсивны, чем исходные ощущения. Обычно возвратные вспышки исчезают через 6–12 месяцев, но могут повторяться в течение нескольких лет после последнего случая употребления ЛСД, особенно у пациентов с тревожным расстройством, с другим психическим заболеванием или после употребления марихуаны, алкоголя или барбитуратов.