Множественная миелома — это злокачественное заболевание плазматических клеток, при котором аномальные плазматические клетки неконтролируемо размножаются в костном мозге и иногда в других частях организма.
У больных часто появляются боли в костях и случаются переломы, а также могут наблюдаться проблемы с почками, ослабление иммунитета (иммунная недостаточность), слабость и дезориентация.
Для постановки диагноза измеряется количество антител различных типов в крови и моче, а для его подтверждения проводится биопсия костного мозга.
Лечение часто включает комбинацию традиционных химиотерапевтических препаратов, кортикостероидов и одного или нескольких из следующих лекарственных препаратов: ингибиторы протеасом (такие как бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб), иммуномодулирующие препараты (такие как леналидомид, талидомид, помалидомид или венетоклакс), ингибитор ядерного экспорта (селинексор) или моноклональные антитела (например, даратумумаб, изатуксимаб или элотузумаб).
Плазматические клетки развиваются из B-клеток (B-лимфоцитов) — типа лейкоцитов, которые в нормальных условиях вырабатывают антитела (иммуноглобулины). Антитела — это белки, которые помогают организму бороться с инфекцией. Если происходит чрезмерное деление одной плазматической клетки, получившаяся при этом группа генетически идентичных клеток (называемая клоном) вырабатывает большое количество антител одного типа. Поскольку это антитело вырабатывается одним клоном, оно называется моноклональным антителом или M-белком. (См. также Общие сведения о плазмоклеточных заболеваниях).
Средний возраст пациентов с множественной миеломой составляет около 70 лет. Частое развитие множественной миеломы у близких родственников может свидетельствовать о связи этого заболевания с наследственностью, хотя существование такой связи не доказано. В качестве возможной причины рассматривается и воздействие радиации, а также воздействие бензола и других растворителей.
В нормальных условиях плазматические клетки составляют менее 1% клеток в костном мозге. При множественной миеломе злокачественные плазматические клетки обычно преобладают над всеми остальными элементами костного мозга. Переизбыток этих злокачественных плазматических клеток в костном мозге приводит к повышенной выработке белков, подавляющих развитие других нормальных элементов костного мозга, включая лейкоциты, эритроциты и тромбоциты (клеткоподобные частицы, помогающие организму формировать сгустки крови). Наряду с выработкой большого количества моноклональных антител значительно снижается выработка нормальных защитных антител.
Часто из группы опухолевых плазматических клеток внутри кости вырастает опухоль. Опухолевые клетки также секретируют вещества, вызывающие потерю костной ткани, чаще всего в тазовых костях, позвоночнике, ребрах и черепе. В редких случаях такие опухоли поражают не кости, а другие органы - в частности, легкие, печень и почки.
Симптомы множественной миеломы
Плазмаклеточные опухоли часто поражают кости, поэтому у больных с такими заболеваниями возникают боли в костях, особенно в спине, ребрах и бедрах. Другие симптомы часто являются результатом осложнений.
Осложнения
Если при плазмоклеточных опухолях кости становятся менее прочными и плотными (остеопения или остеопороз), это может приводить к переломам.
Кроме того, высвобождение из костей кальция может становиться причиной аномально высокого уровня кальция в крови и, как следствие, запоров, учащенного мочеиспускания, проблем с почками, слабости и дезориентации.
Пониженная выработка эритроцитов часто приводит к анемии, которая, в свою очередь, вызывает утомляемость, слабость и бледность (малокровие) и может привести к проблемам с сердцем. Пониженная выработка лейкоцитов приводит к повторным инфекциям, которые могут вызывать повышение температуры и озноб. Сниженная выработка тромбоцитов уменьшает свертываемость крови и приводит к частому появлению кровоподтеков или кровотечениям.
Фрагменты моноклональных антител, так называемые легкие цепи, часто попадают в собирательную систему почек и в некоторых случаях наносят им необратимые повреждения, препятствуя функции фильтрации и приводя к почечной недостаточности. Фрагменты легких цепей антител в моче (или крови) называют белками Бенс-Джонса. Повышенное количество растущих злокачественных клеток может привести к избыточному синтезу и выведению мочевой кислоты с мочой, а это, в свою очередь, может стать причиной образования камней в почках. Отложения фрагментов антител определенного типа в почках или других органах может вызвать амилоидоз — другое серьезное расстройство, которое обнаруживают у небольшого количества больных с множественной миеломой.
В редких случаях множественная миелома затрудняет поступление крови в кожу, пальцы кистей и стоп, нос, почки и головной мозг, потому что кровь становится более густой (синдром повышенной вязкости).
Диагностика множественной миеломы
Лабораторные анализы
Биопсия костного мозга
Рентгенография или другие визуализирующие исследования (магнитно-резонансная томография и позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной томографией)
Множественную миелому можно выявить еще до возникновения симптомов — например, если результаты лабораторных анализов, которые проводятся в связи с другим заболеванием, показывают повышенный уровень белка в крови или моче либо если при рентгенологическом исследовании будут обнаружены особые участки костей со специфическими поражениями. Такие поражения могут быть достаточно обширными, но чаще они выглядят как изолированные участки, по виду напоминающие пробитые пробойником отверстия.
Иногда подозрение на множественную миелому возникает в связи с характерными симптомами (такими как боль в позвоночнике и других костях, утомляемость, повышение температуры и кровоподтеки). Результаты анализов крови, которые проводятся для выяснения причины таких симптомов, могут выявить анемию, снижение количества лейкоцитов или снижение количества тромбоцитов, а также почечную недостаточность.
Наиболее информативные лабораторные анализы — это электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови и мочи. Они позволяют обнаружить и идентифицировать переизбыток одного специфического антитела, наблюдающийся у большинства больных со множественной миеломой. Кроме того, врачи определяют уровень антител различных типов, особенно IgG и IgA. Типы множественной миеломы, вырабатывающие IgM, IgD и IgE, встречаются крайне редко. Также, как правило, определяется уровень кальция.
Образец суточной мочи (мочи, собранной за 24-часовой период) анализируют, подсчитывая количество и устанавливая типы содержащихся в ней белков. У половины больных со множественной миеломой в моче обнаруживаются белки Бенс-Джонса, которые представляют собой фрагменты моноклональных антител.
Аспирация и биопсия костного мозга проводятся для подтверждения диагноза. У больных со множественной миеломой в образцах костного мозга обнаруживается большое количество плазматических клеток, аномально сгруппированных в слои или кластеры. Аномальными могут быть и отдельные клетки.
Кроме того, с помощью других анализов крови можно определить распространенность множественной миеломы (стадию). Определенные изменения уровней специфических белков (например, повышенный уровень бета-2-микроглобулина и сниженный уровень альбумина) в крови обычно свидетельствуют о вероятности укорочения срока жизни и, как правило, влияют на выбор соответствующей тактики лечения. Кроме того, специфические хромосомные аномалии и повышение уровней лактатдегидрогеназы в сыворотке крови являются прогностическими факторами снижения выживаемости.
Даже если данные рентгенологических исследований позволяют поставить диагноз, для определения того, какие кости поражены, требуется дополнительная диагностическая визуализация. Обычно назначается рентгенологическое исследование всего тела (обзорная рентгенограмма костей скелета). Для исследования конкретных участков боли в костях может назначаться магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в сочетании с компьютерной томографией (КТ).
Лечение множественной миеломы
Комбинации различных типов лекарственных препаратов (например, кортикостероиды с одним из иммуномодулирующих препаратов — талидомидом, леналидомидом либо помалидомидом, и/или ингибиторами протеасом — бортезомибом, карфилзомибом либо иксазомибом, или ингибитором ядерного экспорта селинексором). Кроме того, в сочетании с этими лекарственными препаратами могут использоваться традиционные химиотерапевтические препараты.
Моноклональные антитела (например, элотузумаб, изатуксимаб и даратумумаб), чаще всего в комбинации с кортикостероидами и иммуномодулирующим препаратом или ингибитором протеасом
Возможно, трансплантация стволовых клеток (также называемая трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток)
Возможно, лучевая терапия для лечения боли в костях
Лечение осложнений
Множественная миелома остается неизлечимым заболеванием несмотря на большие достижения в терапии. Лечение направлено на предотвращение или облегчение симптомов и осложнений, разрушение аномальных плазматических клеток и замедление прогрессирования заболевания.
Лечение обычно начинается только после того, как у пациента возникнут симптомы или осложнения, хотя некоторым людям с бессимптомным течением заболевания и без видимых осложнений при наличии факторов высокого риска также может потребоваться лечение. Эти факторы высокого риска включают большую распространенность заболевания, уровни определенных белков в крови и специфические генетические аномалии в опухолевых клетках.
Для замедления прогрессирования множественной миеломы обычно используется несколько различных лекарственных препаратов, уничтожающих аномальные плазматические клетки. Врачи используют различные комбинации лекарственных препаратов в зависимости от характера миеломы и того, показана ли пациенту трансплантация стволовых клеток. Комбинации могут включать лекарственные препараты из нескольких или всех перечисленных далее групп:
Иммуномодулирующий препарат (талидомид, леналидомид или помалидомид) и/или ингибитор протеасом (бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб) плюс кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон или метилпреднизолон)
Более традиционные химиотерапевтические препараты
Моноклональные антитела элотузумаб, изатуксимаб и даратумумаб
Действие некоторых других применяемых лекарственных препаратов направлено на B-клетки или другие лейкоциты. К таким препаратам относятся идекабтаген виклейцел, цилтакабтаген аутолейцел, элранатамаб, талкветамаб и теклистамаб. Хотя они могут быть эффективными, они могут повышать риск тяжелых инфекций. Венетоклакс эффективен у людей с определенной генной аномалией.
Традиционные химиотерапевтические препараты включают алкилирующие препараты (мелфалан, циклофосфамид или бендамустин) и антрациклины (доксорубицин или его пегилированная липосомальная лекарственная форма). Вместе с аномальными химиотерапия уничтожает и здоровые клетки, поэтому при ее проведении врачи постоянно следят за количеством клеток крови у пациентов. В случае существенного снижения количества нормальных лейкоцитов и тромбоцитов доза корректируется.
Иногда врачи рекомендуют трансплантацию стволовых клеток пациентам с хорошим общим состоянием, у которых миелома ответила на нескольких циклов медикаментозного лечения. Перед проведением высокодозной химиотерапии у пациента берут кровь, из которой извлекают стволовые клетки (неспециализированные клетки, превращающиеся в клетки крови, а затем созревающие до эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). После проведения высокодозной терапии эти стволовые клетки снова возвращают (пересаживают) человеку. В большинстве случаев такую процедуру назначают больным в возрасте до 70 лет. Однако многие комбинации лекарственных препаратов обладают высокой эффективностью, поэтому трансплантация стволовых клеток используется менее часто.
Боль в костях (иногда очень сильную) могут ослабить сильнодействующие анальгетики и лучевая терапия, локализованные в области поражений. Кроме того, лучевая терапия может предотвратить появление переломов. Тем не менее лучевая терапия может нарушать функцию костного мозга, что может сделать лечение противомиеломными препаратами слишком рискованным.
Ежемесячное внутривенное введение памидроната (бисфосфоната — лекарственного препарата, замедляющего уменьшение плотности костной ткани) или золедроновой кислоты, обладающей более высокой активностью, может ограничить развитие осложнений со стороны костной ткани. Большинство больных множественной миеломой получает такие лекарственные препараты в рамках своего лечения на протяжении всей оставшейся жизни. Если человек не переносит золедроновую кислоту или у него нарушена функция почек, вместо такого лечения ему могут назначить деносумаб ежемесячно. Для снижения потери костной массы врачи рекомендуют таким пациентам принимать препараты кальция и витамина D до тех пор, пока уровень кальция в крови не окажется достаточно высоким, а также вести активный образ жизни. Эти действия помогают предотвратить потерю костной массы. Продолжительный постельный режим может сделать потерю костной ткани более интенсивной и повысить риск переломов костей. У большинства больных есть возможность вести нормальный образ жизни, включающий практически все виды деятельности.
Потребление большого количество жидкостей приводит к разбавлению мочи и помогает предотвратить обезвоживание, при котором увеличивается вероятность развития почечной недостаточности. Людям, у которых развиваются проблемы с почками, может помочь плазмаферез для удаления аномальных белков (легких цепей), ответственных за поражение почек.
При появлении признаков инфекции (повышение температуры, озноб, кашель с мокротой или покраснение отдельных участков кожи) следует немедленно обращаться к врачу, поскольку им могут требоваться антибиотики. Пациенты также могут подвергаться риску инфекции, вызываемой вирусом ветряной оспы, особенно во время лечения специфическими противомиеломными препаратами, такими как ингибиторы протеасом (в том числе бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб) или моноклональные антитела (в том числе даратумумаб или элотузумаб). Продолжительный прием внутрь противовирусного препарата под названием «ацикловир» может предотвратить заражение герпесом. В связи с повышенным риском инфекции пациентам следует пройти вакцинацию пневмококковой вакциной, вакциной против гриппа, вакциной против COVID-19 и вакциной против опоясывающего лишая (опоясывающего герпеса).
Больным с тяжелой анемией может потребоваться переливание эритроцитарной массы. В ряде случаев при лечении анемии достаточно эффективными могут быть эритропоэтин или дарбэпоэтин — лекарственные препараты, стимулирующие выработку эритроцитов. Некоторые больные анемией также могут получить пользу от пищевых добавок с железом.
Для понижения высокого уровня кальция в крови может применяться внутривенное введение жидкостей; часто требуется внутривенное введение бисфосфонатов. Для снижения повышенного уровня кальция также целесообразно устранение из диеты продуктов, содержащих витамин D и кальций.
Больным с высоким уровнем мочевой кислоты в крови или распространенным заболеванием могут принести пользу аллопуринол или расбуриказа — лекарственные препараты, блокирующие выработку организмом мочевой кислоты, которая может повреждать почки.
Прогноз при множественной миеломе
Множественная миелома неизлечима, но большинство больных отвечают на лечение. Количество эффективных методов лечения увеличилось, и в результате многие люди живут более 10 лет после постановки диагноза. Но выживаемость значительно варьируется в зависимости от определенных во время диагностики характеристик, в том числе:
Проблемы с почками
Уровни определенных белков в крови, в том числе, бета-2-микроглобулин, сывороточный альбумин и лактатдегидрогеназа (ЛДГ)
Генетические характеристики опухолевых плазматических клеток, включая специфические хромосомные аномалии и изменения генов
Более новые лекарственные препараты увеличивают выживаемость у людей с множественной миеломой. Кроме того, ежемесячное проведение инфузий бисфосфонатов, ограничивающих развитие осложнений со стороны костей, факторы роста, стимулирующие выработку клеток крови и позволяющие повысить количество эритроцитов и лейкоцитов, а также более эффективные обезболивающие препараты также существенно повышают качество жизни.
В редких случаях у больных, которые проживают многие годы после успешного лечения множественной миеломы, может развиваться лейкоз или необратимое нарушение функции костного мозга. Такие поздние осложнения могут являться результатом химиотерапии и часто приводят к развитию тяжелой анемии, повышенной восприимчивости к инфекциям и кровотечениям.
Множественная миелома в конечном итоге приводит к смерти, поэтому больные со множественной миеломой могут рассмотреть возможность пребывания в лечебных учреждениях для ухода за пожилыми и неизлечимо больными людьми (хоспис); в принятии такого решения участвуют врачи, а также соответствующие члены семьи и друзья. К числу вопросов для обсуждения могут относиться предварительные медицинские указания, использование трубок для питания через зонд, а также обезболивание.
