Комплекс туберозного склероза является наследственным генетическим заболеванием по доминантному типу, при котором во многих органах развиваются опухоли (обычно гамартомы). Диагностика требует выявления специфических клинических критериев и визуализации пораженного органа. Лечение симптоматическое или, если опухоли центральной нервной системы растут, назначается медикаментозное лечение сиролимусом или эверолимусом. Пациенты должны быть регулярно обследованы для проверки на наличие осложнений.
Туберозный склерозный комплекс (ТСК) - это нейрокутанный синдром, который возникает у 1 из 6000 детей (1); 85% случаев развиваются из-за мутации гена TSC1 (9q34), который контролирует выработку гамартина, или гена TSC2 (16p13.3), который контролирует выработку туберина. Эти белки действуют как супрессоры роста. Если один из родителей имеет заболевание, дети имеют 50%-ный риск его возникновения. Тем не менее новые мутации являются причиной 2/3 случаев (1).
Пациенты с туберозным склерозом (ТС) имеют опухоли или аномалии, которые проявляются в разном возрасте и в разных органах, в том числе в:
Головном мозге
Сердце
Глазах
Почках
Легких
Коже
"Туберомы" в центральной нервной системе (ЦНС) прерывают поток нервных импульсов, что ведет к задержке развития и когнитивным нарушениям и может привести к судорожным приступам, в том числе инфантильных спазмов. Иногда "туберомы" разрастаются и перекрывают поток цереброспинальной жидкости из боковых желудочков, приводя к односторонней гидроцефалии. Иногда туберомы подвергаются злокачественному перерождению в глиомы, особенно в субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (SEGAs).
Кардиальные рабдомиомы могут развиваться внутриутробно, что может привести к сердечной недостаточности у новорожденных. Эти рабдомиомы, как правило, исчезают со временем и не вызывают симптомов позже в детстве или в зрелом возрасте.
Опухоли почек (ангиолипомы) могут развиваться у взрослых, а поликистоз почек может развиться в любом возрасте. Заболевания почек могут привести к артериальной гипертензии.
Поражения легких, такие как лимфангиолейомиоматоз, развивается, в основном, у девочек-подростков.
Справочные материалы
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015. doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Симптомы и признаки ТСК
Проявления существенно различаются по степени тяжести. Как правило, присутствуют повреждения кожи.
У младенцев с повреждением ЦНС может развиваться определенный тип судорог, так называемый инфантильный спазм. У детей с этим заболеванием могут развиваться другие типы судорог, умственная отсталость, аутизм, нарушения обучаемости или поведенческие проблемы.
Бесцветные пятна на сетчатке, а также гамартомы сетчатки встречаются часто и могут быть видны при офтальмоскопии.
Часто отмечается питтинг эмали постоянных зубов.
Кожные симптомы включают:
первоначально бледные гипопигментные макулы, которые развиваются в младенчестве или раннем детстве;
Ангиофибромы лица (ангиосебофиброматоз), которые развиваются в позднем детстве
врожденные шагреневые пятна (повышенные поражения, соответствующие апельсиновой корке), как правило, на спине;
Подкожные узелки
Пятна цвета кофе с молоком
Подногтевые фибромы (опухоли Конена), которые могут развиться в любое время в детстве или раннем взрослом возрасте
Пятна в виде листа ясеня представляют собой депигментированные пятна, присутствующие у > 90% пациентов с туберозным склерозом. Области имеют длину от 1 до 3 см и могут быть лучше видны в ультрафиолетовом свете (лампа Вуда).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появляющиеся со стороны ногтевого валика) у пациентов с комплексом туберозного склероза.
© Springer Science+Business Media
Пятна в виде листа ясеня представляют собой депигментированные пятна, присутствующие у > 90% пациентов с туберозным склерозом. Области имеют длину от 1 до 3 см и могут быть лучше видны в ультрафиолетовом свете (лампа Вуда).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Edited by M Markman and R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом фото изображены ангиофибромы (аденомы сальных желез) на лице пациента с туберозным склерозом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Опухоль Коенена представляет собой околоногтевые и подногтевые фибромы (папулы от красноватого до телесного цвета, появляющиеся со стороны ногтевого валика) у пациентов с комплексом туберозного склероза.
© Springer Science+Business Media
Диагностика туберозного склероза
Клинические критерии
Идентификация поражений кожи
Получение снимков пораженных органов
Молекулярно-генетическое исследование
Международная консенсусная группа по комплексу туберозного склероза определила основные и второстепенные критерии для постановки определенного или возможного диагноза КТС (1) (см. таблицу Международные диагностические критерии комплекса туберозного склероза (КТС)).
Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:
Идентификация патогенной мутации TSC1 или TSC2 с помощью молекулярно-генетического тестирования
2 больших признака или 1 большой признак с 2 малыми признаками
Для постановки возможного диагноза комплекса туберозного склерозатребуется наличие следующих критериев:
Либо 1 большой признак, либо ≥ 2 малых признаков
Международные диагностические критерии туберозного склерозного комплекса
Критерий | Примечания |
|---|---|
Первичные (большие) признаки* | |
Гипермеланотические пятна | ≥ 3, не менее 5 мм в диаметре |
Aнгиофибромы лица (аденомы сальных желез) или фиброзные бляшки на лбу/скальпе | ≥ 3 ангиофибром |
Подногтевые/околоногтевые фибромы | ≥ 2 |
Шагреневая бляшка | — |
Множественные гамартомы сетчатки | — |
Множественные кортикальные туберсы, радиальные миграционные линии или и то, и другое | — |
Субэпендимальные узлы | ≥ 2 |
— | |
Рабдомиома сердца | — |
— | |
Ангиофибромы† | ≥ 2 |
Вторичные (малые) признаки* | |
Кожные повреждения "конфетти" | Участки точечной гипопигментации, обычно на конечностях |
Изъязвление зубной эмали | ≥ 3 |
Фибромы ротовой полости | ≥ 2 |
Пигментная абиотрофия сетчатки | — |
Множественные кисты почек | — |
Внепочечные гамартомы | — |
Склеротические поражения костей | — |
*Для постановки диагноза ТС за этими критериями требуется наличие обоих следующих критериев:
Возможный диагнозТС требует наличия следующих критериев:
| |
† Сочетание двух первичных клинических признаков (лимфангиолейомиоматоз и ангиомиолипома) без других признаков не дает основания для постановки диагноза. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
Физикальное обследование проводят с целью определения типичных поражений кожи. Офтальмоскопия должна быть проведена для проверки на наличие бесцветных бляшек на сетчатке.
ТСК можно заподозрить, если при фетальной ультрасонографии определяются сердечные рабдомиомы или в случае возникновения инфантильных спазмов.
Кардиальные или черепно-мозговые проявления могут определяться при проведении планового пренатального УЗИ. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ или УЗИ пораженных органов.
Доступно специфическое генетическое тестирование.
Справочные материалы по диагностике
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Лечение туберозного склероза
Симптоматическое лечение
Сиролимус или эверолимус
Лечение ТСК как симптоматическое так и специфическое:
При судорогах: противосудорожные препараты (вигабатрин при инфантильных спазмах) или в ряде случаев хирургическое лечение эпилепсии
При поражениях кожи: дермабразия или лазерные методы, сиролимус местно
При нейроповеденческих проблемах: применение методик управления поведением или лекарственных средств
При артериальной гипертензии, вызванной проблемами с почками: антигипертензивные препараты или операции по удалению растущих опухолей
При отставании в развитии: специальное обучение или трудотерапия
При наличии туберсов в ЦНС: эверолимус или сиролимус
Все больше данных свидетельствуют о том, что пероральный сиролимус и его производный эверолимус могут применятся для профилактики и лечения большинства осложнений КТС, хотя в настоящее время они одобрены только для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом (СЭГА). Было доказано, что у некоторых пациентов эти препараты способствуют сокращению корковых туберов, рабдомиом сердца, слишком больших для резекции, лицевых поражений, а также уменьшают приступы судорог. Сиролимус местно может быть полезным при лицевых ангиофибромах (1). Исследования по применению препаратов для лечения этих и других осложнений туберозного склероза продолжаются.
Генетическое консультирование показано для подростков и взрослых репродуктивного возраста.
Скрининг на осложнения
Все пациенты должны регулярно проходить обследование, чтобы своевременно обнаружить возможные осложнения ТСК. Как правило, проводят следующее:
МРТ головы по крайней мере каждые 3 года, чтобы обнаружить внутричерепные осложнения (например, СЭГА);
УЗИ почек или МРТ брюшной полости каждые 3 года для детей школьного возраста и каждые 1-2 года жизни для больных взрослых, чтобы обнаружить опухоли почек
У девочек ≥ 18 лет - ежегодный скрининг на предмет одышки при физической нагрузке и в покое и КТ с высоким разрешением каждые 5–10 лет для выявления лимфангиолейомиоматоза
Периодическое нейропсихологическое тестирование и поведенческий скриннинг детей для обеспечения помощи и сопровождения в школе и поведенческие меры
Эхокардиография, по крайней мере, каждые 3 года, у детей без симптомов и подростков с сердечными рабдомиомами
Регулярный мониторинг должен продолжаться до регресса сердечных рабдомиом.
Клинический мониторинг также имеет очень большое значение и порой вызывает необходимость более частых обследований пациентов. Развитие головных болей, потеря навыков или появление новых разновидностей судорожных приступов могут быть вызваны злокачественной трансформацией или ростом тубером в ЦНС, что является показанием к методам нейровизуализации.
Справочные материалы по лечению
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Прогноз при туберозном склерозе
Прогноз зависит от степени тяжести симптомов. Младенцы со слабо выраженными симптомами чувствуют себя хорошо и живут долгой и полноценной жизнью; дети с симптомами тяжелой степени тяжести могут иметь серьезную недееспособность.
У большинства детей развитие продолжается независимо от степени тяжести.
Основные положения
Комплекс туберозного склероза является наследственным генетическим заболеванием по доминантному типу, при котором во многих органах развиваются опухоли (обычно гамартомы).
Проявления очень разнообразны. Обычно имеют место кожные очаги.
Диагноз ставится на основании клинических критериев, выявления характерных поражений кожи, визуализации пораженных органов и молекулярно-генетического обследования.
Проводите симптоматическое и специфическое лечение многочисленных осложнений.
Применяйте эверолимус или сиролимус при злокачественных и некоторых доброкачественных опухолях.
