К основным классам лекарственным препаратов, которые используются при лечении астмы и во время обострений астмы, относятся:
Бронхолитики (бета-2-агонисты, холиноблокаторы)
Кортикостероиды
Модификаторы лейкотриенов
Стабилизаторы тучных клеток
Метилксантины
Иммуномодуляторы
Препараты этих классов (см. таблицу Медикаментозная терапия хронической бронхиальной астмы) вводятся ингаляционно, принимаются перорально или их вводят подкожно или внутривенно; ингаляционные препараты выпускаются в форме аэрозолей и порошков. Распыление аэрозолей с помощью спейсера или удерживающей камеры облегчает поступление лекарственного средства в дыхательные пути, а не в глотку; пациентам рекомендуют промывать и просушивать свои спейсеры после каждого применения, чтобы предотвратить их обсеменение бактериями. Кроме того, использование аэрозольных форм требует синхронизации между нажатием на ингалятор (доставкой лекарства) и вдохом. Порошковые формы уменьшают потребность в синхронизации, поскольку препарат доставляется только в том случае, когда пациент полностью вдыхает, прилагая достаточно усилий.
(См. также Астма (Asthma) и Лечение острых приступов астмы (Treatment of Acute Asthma Exacerbations))
Лекарственная терапия астмы*
Лекарственный препарат | Лекарственная форма | Дозировка | Примечания | |
|---|---|---|---|---|
Дети | Взрослые | |||
Бета-агонисты короткого действия | ||||
Альбутерол | ГФА: 90мкг/вдох | Так же, как для взрослых | 2 ингаляции каждые 4–6 часов при необходимости и 2 ингаляции за 15–30 минут до физической нагрузки | Альбутерол используется, как средство скорой помощи. Препарат не рекомендуется для поддерживающего лечения. Регулярное использование свидетельствует об ухудшении контроля заболевания и необходимости использования дополнительных препаратов. Дозирующие порошковые ингаляторы имеют такую же эффективность, как и небулайзеры, если пациент умеет пользоваться ингалятором. Раствор альбутерола для небулайзера можно смешать с другими растворами. |
ИСП: 90 мкг/вдох | ≥ 4 лет: так же, как и для взрослых < 4 лет: не используют | 2 ингаляции каждые 4–6 часов при необходимости и 2 ингаляции за 15–30 минут до физической нагрузки | ||
Раствор для небулайзера: 5 мг/мл и 0,63, 1,25 и 2,5 мг/3 мл | < 5 лет: 0,63-2,5 мг на 3 мл физиологического раствора каждые 4-6 часов при необходимости ≥ 5 лет: 0,05 мг/кг на 3 мл физиологического раствора каждые 4-6 часов при необходимости (минимум 1,25 мг, максимум 2,5 мг) | 1,25-5 мг на 3 мл физиологического раствора каждые 4-6 часов при необходимости | ||
Левалбутерол | ГФА: 45мкг/вдох | < 5 лет: не установлено ≥5 лет: так же, как для взрослых | 2 впрыскивания через каждые 4-6 часов при необходимости | Левалбутерол - это R-изомер альбутерола. 0,63 мг соответствует 1,25 мг рацемического альбутерола. Левалбутерол дает меньше нежелательных явлений. |
Раствор для небулайзера: 0,31; 0,63 и 1,25 мг/3 мл и 1,25 мг/0,5 мл | < 5 лет: 0,31-1,25 мг в 3 мл каждые 4 – 6 часов при необходимости 5-11 лет: 0,31-0,63 мг каждые 8 часов при необходимости (максимум 0,63 мг каждые 8 часов) ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 0,63-1,25 мг каждые 6-8 часов при необходимости | ||
Бета-агонисты длительного действия (не используются в качестве монотерапии) | ||||
Арформотерол | Раствор для ингаляций: 15 мкг/2 мл | Не установлено | 15-25 мкг каждые 12 часов | Арфомотерол - это R-изомер формотерола. |
Формотерол | Раствор для ингаляций: 20 мкг/2 мл | Не установлено | 20 мкг каждые 12 часов | В форме порошкового ингалятора больше не доступен. |
Сальметерол | HFA: 21 мкг/впрыскивание (не доступен в США) | ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 2 вдоха через каждые 12 часов; перед физической нагрузкой следует использовать за 30-60 минут до нее | Продолжительность действия - 12 часов. При ночной брохиальной астме - одна доза на ночь. Сальметерол не используется для облегчения симптомов при обострении заболевания. |
ИСП: 50 мкг/вдох | < 4 лет: не установлено ≥ 4 лет: так же, как и для взрослых | 1 вдох каждые 12 часов и за 30 минут до физической нагрузки | ||
Бета-агонисты ультрадлительного действия (не используются в качестве монотерапии) | ||||
Индакатерол | ИСП: 75 мкг/вдох | Не установлено | 1 впрыскивание 1 раз в день | — |
Олодатерол | Дозированный аэрозольный ингалятор: 2,5 мкг/впрыскивание | Не установлено | 2 впрыскивания 1 раз в день | — |
Вилантерол | ИСП: 25 мкг/вдох | Не установлено | 1 впрыскивание 1 раз в день | Вилантерол доступен только в комбинации с флутиказоном по 100 мкг или 200 мкг. |
Антихолинергические препараты | ||||
Ипратропий | ГФА: 17 мкг/вдох | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 2 вдоха каждые 6 часов при необходимости (максимум 12 вдохов в день) | Ипратропия бромид можно смешивать в одном небулайзере с другими растворами. Не используется в качестве терапии первой линии. При долгосрочной поддерживающей терапии регулярное использование не дает явного преимущества, однако его следует добавить к лечению при острых симптомах. |
Раствор для небулайзера: 500мкг (0,02%, 2 мл) | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 500 мкг каждые 6–8 часов при необходимости | ||
Тиотропия бромид | МИТ: 1,25 мкг/впрыскивание | < 6 лет: не установлено ≥ 6 лет: так же, как для взрослых | 2 впырскивания 1 раз в день (максимум 2 впырскивания в день) | Тиотропия бромид имеет более длительный эффект, чем ипратропия бромид. При астме назначение тиотропия в виде ингаляций с помощью ультрамелкодисперсного ингалятора рекомендуется только в низких дозах. |
Порошковый ингалятор: 18мкг/капсула | Не установлено | 18 мкг (1 капсула) 1 раз в день | ||
Кортикостероиды (ингаляционные) | ||||
Беклометазон | ГФА: 40-80 мкг/вдох | < 4 лет: не установлено 4-11 лет: 1 вдох каждые 12 часов (обычно максимум 80 мкг 2 раза в день) ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 1-2 вдоха каждые 12 часов (обычно максимум 320 мкг 2 раза в день) | Выбор дозы зависит от тяжести заболевания и варьирует от 1-2 вдохов до того количества, которое необходимо для контроля заболевания. При длительном применении возможны системные эффекты. Максимальная доза - это та доза, при которой происходит угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Если для контроля астмы необходимы более высокие дозы, рекомендуется консультация специалиста. |
Будесонид | Порошковый ингалятор: 90 или 180 мкг/впырскивание | < 6 лет: не рекомендуется ≥ 6 лет: начальная доза - 180 мкг 2 раза в день (максимум 360 мкг 2 раза в день) | Начальная доза - 360 мкг 2 раза в день (максимум 720 мкг 2 раза в день) | |
Раствор для небулайзера: 0,25, 0,5 или 1,0 мг (каждый по 2 мл раствора) | Только для детей от 1 года до 8 лет: если ранее использовались только бронхолитики, начальная доза - 0,5 мг 1 раз в день или 0,25 мг 2 раза в день (максимум 0,5 мг/день) Если ранее использовались ингаляционные кортикостероиды, начальная доза - 0,5 мг 1 раз в день или 0,25 мг 2 раза в день Если ранее использовались пероральные кортикостероиды, начальная доза 0,5 мг 2 раза в день или 1 мг 1 раз в день (максимум 1 мг/день) | У взрослых не используется | ||
Циклесонид | ГФА: 80 или 160 мкг/впырскивание | ≤ 5 лет: 160 мкг в день 6–11 лет: низкая доза 80 мкг один раз в день, средняя доза > 80–160 мкг один раз в день, высокая доза > 160 мкг один раз в день ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики, начальная доза 80 мкг 2 раза в день (максимум 320 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 80 мкг 2 раза в день (максимум 640 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись пероральные кортикостероиды, начальная доза 320 мкг 2 раза в день (максимум 640 мкг 2 раза в день) | |
Флунизолид | ГФА: 80мкг/вдох | < 5 лет: не установлено 5-11 лет: 1 впрыскивание 2 раза в день (максимум 2 впрыскивания 2 раза в день [320 мкг/день]) ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 2 впырскивания 2 раза в день (максимум 4 впырскивания 2 раза в день [640 мкг/день]) | |
Флутиказона пропионат | ГФА: 44, 110 или 220 мкг/ингаляция | 0--4 лет: 50 мкг/день 5–11 лет: обычно общая суточная доза 44–220 мкг. ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики, начальная доза 88 мкг 2 раза в день (максимум 440 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 88-220 мкг 2 раза в день (максимум 440 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись пероральные кортикостероиды, начальная доза 440-880 мкг 2 раза в день (максимум 880 мкг 2 раза в день) | |
Порошковый ингалятор: 50, 100 или 250 мкг/впрыскивание | 0-4 лет: не установлено 5–11 лет: обычно 50–200 мкг общей суточной дозы (обычно максимум 100 мкг 2 раза в день) ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики, начальная доза 100 мкг 2 раза в день (максимум 500 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 100-250 мкг 2 раза в день (максимум 500 мкг 2 раза в день) Если ранее применялись пероральные кортикостероиды, начальная доза 500-1000 мкг 2 раза в день (максимум 1000 мкг 2 раза в день) | ||
Флутиказона фуроат | ИСП: 50, 100 или 200 мкг/впырскивание | 0- 4 года: не установлено 5-11 лет: 1 впрыскивание (50 мкг) 1 раз в день. ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики, начальная доза 100 мкг 1 раз в день (максимум 200 мкг в день) Если ранее применялись ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 100-200 мкг 1 раз в день (максимум 200 мкг в день) | |
Мометазон | Порошковый ингалятор: 110 или 220 мкг/впырскивание | < 4 лет: не установлено 4 - 11 лет: 110 мкг 1 раз в день (вечером) ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики или ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 220 мкг 1 раз в день вечером (максимум 220 мкг 2 раза в день или 440 мкг 1 раз в день вечером) Если ранее применялись пероральные кортикостероиды, начальная доза 440 мкг 2 раза в день (максимум 880 мкг 2 раза в день) | |
HFA: 50, 100 или 200 мкг/впрыскивание | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | Если ранее применялись только бронхолитики, начальная доза 220 мкг (доставляются 200 мкг) 1 раз в день или 2 раза в день (максимум 440 мкг в день) Если ранее применялись ингаляционные кортикостероиды, начальная доза 110-220 мкг (доставляется 100 или 200 мкг) 2 раза в день,(максимум 800 мкг в день) Если ранее применялись пероральные кортикостероиды, начальная доза 440 мкг (доставляется 400 мкг) 2 раза в день (максимум 800 мкг в день) | ||
Системные кортикостероиды (пероральные) | ||||
Метилпреднизолон | Таблетки: 2, 4, 8, 16 или 32 мг | 0-11 лет: Пульс-терапия: 1-2 мг/кг 1 раз в день (максимум 60 мг) в течение 3-10 дней ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 7,5 – 60 мг 1 раз в день утром или через день утром Пульс-терапия: 40-60 мг 1 раз в день (или 20-30 мг 2 раза в день) в течение 3-10 дней | Поддерживающие дозы - одна доза 1 раз в день (утром, каждый день) или через день. Согласно данным некоторых исследований, прием препарата в 3 часа дня увеличивает его эффективность, но не сопровождается угнетением функции надпочечников. Пульс-терапия эффективна для контроля заболевания, если лечение только начинается или наблюдается постепенное ухудшение. Пульс-терапия продолжается до того момента, пока ПСВ не достигает 80% от лучшего значения для пациента или пока не купируются симптомы (примерно 3-10 дней). |
Преднизолон | Таблетки: 5 мг Раствор: 5 мг/5 мл или 15 мг/5 мл | |||
Преднизон | Таблетки: 1; 2,5; 5; 10; 20 или 50 мг Раствор: 5 мг/мл или 5 мг/5 мл | |||
Комбинированные препараты | ||||
Ипратропия бромид и альбутерол | АРИ: 20 мкг/вдох ипратропия бромида и 100 мкг/вдох альбутерола | Не установлено | 1 впрыскивание 4 раза в день (максимум 6 впрыскиваний/день) | Ипратропия бромид пролонгирует бронхолитический эффект альбутерола. |
Раствор для небулайзера: 0,5 мг ипратропия бромида и 2,5 мг альбутерола во флаконе 3 мл | Флакон 3 мл 4 раза в день для амбулаторного резервного лечения (максимум 6 доз/24 часа) | — | ||
Флутиказон и сальметерол | Порошковый ингалятор: 100, 250 или 500 мкг флутиказона и 50 мкг сальметерола | < 4 лет: не установлено 4-11 лет: 1 впрыскивание (100/50) 2 раза в день ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 1 впрыскивание 2 раза в день | Доза 250/50 используется при отсутствии контроля астмы на низких и средних дозах ингаляционных кортикостероидов. Доза 500/50 используется при отсутствии контроля астмы на средних и высоких доза ингаляционных кортикостероидов. |
ГФА: 45, 115 или 230 мкг флутиказона и 21 мкг сальметерола | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 2 впрыскивания 2 раза в день | — | |
Будесонид и формотерол | ГФА: 80 или 160 мкг будесонида и 4,5 мкг формотерола | < 12 years: 1-2 puffs budesonide 80 mcg/formoterol 4.5 mcg twice daily (not to exceed 2 puffs twice daily as maintenance dose)] ≥ 12 лет: 2 впрыскивания два раза в день и по мере необходимости Максимальная суточная доза базисной терапии и терапии по требованию составляет 8 ингаляционных доз (36 мкг) | 2 ингаляционных дозы 2 раза в день и по требованию Максимальная суточная доза базисной терапии и терапии по требованию составляет 12 ингаляционных доз (54 мкг). | Доза 80/4,5 используется при отсутствии контроля астмы на низких и средних доза ингаляционнных кортикостероидов. Доза 160/4,5 используется при отсутствии контроля астмы на средних и высоких доза ингаляционных кортикостероидов. |
Мометазон и формотерол | HFA: 100 мкг или 200 мкг мометазона и 5 мкг формотерола; 50 мкг мометазона и 5 мкг формотерола для детей < 5 лет | < 5 лет: 2 ингаляционных дозы два раза в день по требованию Максимальная суточная доза базисной те и не превышать эту дозу при базисной терапии ≥ 5 лет: 2 ингаляционных дозы два раза в день по требованию Максимальная суточная доза базисной терапии и терапии по требованию составляет 8 ингаляционных доз (36 мкг) | 2 впрыскивания 2 раза в день и по мере необходимости Максимальная суточная доза базисной терапии и терапии по требованию составляет 12 ингаляционных доз (54 мкг) | Доза 100/5 рекомендуется при отсутствии контроля астмы на низких и средних дозах ингаляционных кортикостероидов. Доза 200/5 рекомендуется при отсутствии контроля астмы на высоких доза ингаляционных кортикостероидов. |
Флутиказон и вилантерол | Порошковый ингалятор: 100 или 200 мкг флутиказона и 25 мкг вилантерола | Не установлено | 1 впрыскивание 1 раз/день | Рекомендуемая начальная доза на основании степени тяжести астмы. |
Стабилизаторы тучных клеток | ||||
Кромолин (в РФ не зарегистрирован) | Раствор для небулайзера: 20 мг/ампула | < 2 лет: не становлено ≥ 2 лет: так же, как для взрослых | 1 ампула 3-4 раза в день | Кромолин следует использовать перед физической нагрузкой или воздействием аллергена. Одна доза обеспечивает эффективную профилактику в течение 1-2 часов. |
Модификаторы лейкотриенов | ||||
Монтелукаст | Таблетки, жевательные таблетки, гранулы: 4, 5 или 10 мг | 12 месяцев - 5 лет: 4 мг перорально 1 раз в день (вечером); 6-14 лет: 5 мг перорально 1 раз в день (вечером); ≥ 15 лет: так же, как для взрослых | 10 мг перорально 1 раз в день (вечером) Бронхиальная астма физического напряжения: 10 мг перорального за 2 часа до физической нагрузки | Монтелукаст - это антагонист лейкотриеновых рецепторов, конкурентный ингибитор лейкотриенов D4 и E4. |
Зафирлукаст | Таблетки: 10 или 20 мг | < 5 лет: не установлено 5–11 лет: 10 мг перорально 2 раза в день ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 20 мг перорально вечером | Зафирлукаст - это антагонист лейкотриеновых рецепторов, конкурентный ингибитор лейкотриенов D4 и E4. Препарат принимают за 1 час до или через 2 часа после еды. |
Зилеутон | Таблетки немедленного высвобождения: 600 мг | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 600 мг перорально 4 раза в день | Зилеутон - это ингибитор 5-липоксигеназы. Способ дозирования ограничивает приверженность к терапии. Зилеутон может вызвать повышение печеночных ферментов и ингибировать метаболизм препаратов, которые расщепляются с помощью CYP3A4, в т.ч. теофиллина. |
С пролонгированным высвобождением активного вещества: 1200 мг | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 1200 мг перорально 2 раза в день в течение 1 часа после завтрака и ужина | ||
Метилксантины | ||||
Теофиллин | Капсулы пролонгированного высвобождения: 100, 200, 300 или 400 мг Эликсир: 80 мг/15 мл Таблетки пролонгированного высвобождения: 100, 200, 400, 450 или 600 мг | Начальная доза 10 мг/кг/деньдо 600 мг/день с последующей титрацией дозы до достижения равновесной концентрации в сыворотке крови 5-15 мкг/мл | Начальная доза 10 мг/кг/деньдо 600 мг/день с последующей титрацией дозы до достижения равновесной концентрации в сыворотке крови 5-15 мкг/мл | Большая вариабельность метаболического клиренса, вероятсность лекарственных взаимодействий и нежелательных явлений требует постоянного мониторинга концентрации в сыворотке крови. В последнее время препарат применяется редко. Целевой безопасный уровень < 10 мкг/мл. |
Иммуномодуляторы | ||||
Бенрализумаб | Подкожная инъекция: 30 мг/мл | < 12 лет: не установлено ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 30 мг подкожно каждые 4 недели для 3 доз, затем каждые 8 недель после этого | Бенрализумаб используется в качестве дополнительного лечения пациентов с эозинофильным фенотипом астмы. |
Дупилумаб | Подкожная инъекция: 300 мг/2 мл или 200 мг/1,14 мл | < 6 лет: не установлено 6-11 лет: обратитесь к специалисту для коррекции дозы ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 400 мг подкожно один раз, затем 200 мг каждые 2 недели или 600 мг подкожно один раз, затем 300 мг каждые 2 недели | Начальная доза должна быть дана двумя инъекциями. Дупилумаб используется в качестве дополнительного лечения пациентов с эозинофильным фенотипом астмы. |
Меполизумаб | Подкожная инъекция: 100 мг | < 6 лет: не установлено 6-12 лет: обратитесь к специалисту для коррекции дозы ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 100 мг подкожно один раз каждые 4 недели | — |
Омализумаб | Подкожные инъекции: 150 мг/1,2 мл | < 12 лет: 75–375 мг подкожно через каждые 2–4 недели, в зависимости от массы тела и уровня IgE в сыворотке перед началом лечения ≥ 12 лет: так же, как для взрослых | 150 – 375 мг подкожно через каждые 2–4 недели, в зависимости от массы тела и уровня IgE сыворотки перед началом терапии | Максимальная доза на одну область инъекции - 150 мг. |
Реслизумаб | Внутривенно: 100 мг/10 мл | Не установлено | 3 мг/кг внутривенно 1 раз каждые 4 недели | — |
* Для всех возрастных групп, если нет специального указания. | ||||
ИСП-ингалятор сухого порошка; ГФА - гидрофторалкан; ДАИ- дозированный аэрозольный ингалятор; ЖИ - жидкостный ингалятор; ПСВ - пиковая скорость выдоха. | ||||
Adapted from the National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3, Guidelines for the diagnosis and management of asthma—full report 2007. August 28, 2007. Available at www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. | ||||
Бета-агонисты
Бета-2-агонисты адренергических рецепторов и бета-агонисты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, подавляют дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина, уменьшают капиллярную утечку в дыхательные пути и усиливают мукоцилиарный клиренс. Бета-2-агонисты могут быть короткодействующими, длительно действующими, а также ультра длительно действующими (см. таблицы Медикаментозная терапия хронической бронхиальной астмы и Медикаментозная терапия обострений астмы).
Короткодействующие бета-2-агонисты (например, альбутерол), по 2-е ингаляции каждые 4 часа при необходимости, являются препаратами выбора для снятия острого бронхоспазма и предотвращения астмы физического напряжения. Они не должны использоваться самостоятельно для долгосрочного лечения хронической астмы. Они начинают действовать через несколько минут и сохраняют активность в течение 6–8 часов, в зависимости от препарата. К наиболее частым побочным эффектам ингаляционных бета-агонистов относятся тахикардия и тремор. Их выраженность зависит от дозы препарата. В редких случаях наблюдается незначительная гипокалиемия. Использование левалбутерола (раствор, содержащий R-изомер альбутерола) теоретически минимизирует нежелательные явления, однако эффективность и безопасность при длительном применении не доказаны. Пероральные бета-агонисты обладают более выраженными системными эффектами и их, как правило, следует избегать.
Эффект длительно действующих бета-агонистов (например, салметерола) длится до 12 часов. Их назначают при среднетяжелой и тяжелой астме, однако не в качестве монотерапии. Препараты действуют синергично с ингаляционными кортикостероидами и позволяют снизить дозу последних.
Действие ультрадлительно действующих бета-агонистов (например, индакатерола) длится до 24 часов, они испульзуются для лечения умеренной и тяжелой бронхиальной астмы и некогда не используются в качестве монотерапии. Препараты действуют синергично с ингаляционными кортикостероидами и позволяют снизить дозу последних.
Безопасность регулярного длительного использования бета-агонистов была подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми испытаниями и метаанализами, в том числе крупным международным исследованием безопасности, после которого Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов удалило предостережение в чёрной рамке (1). Поскольку безопасность и эффективность бета-агонистов длительного действия были продемонстрированы только при использовании в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, все бета-агонисты длительного и ультрадлительного действия должны использоваться только в комбинации с ингаляционными кортикостероидами у пациентов, состояние которых не контролируется адекватно с другими контроллерами бронхиальной астмы (например, низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов) или тяжесть заболевания которых явно требует дополнительной поддерживающей терапии. Ежедневное применение или снижение эффекта короткодействующих бета-агонистов или использование ≥ 1 баллона в месяц предполагает недостаточный контроль и необходимость начать или усилить другие виды терапии.
антихолинэргические препараты (антагонисты мускариновых рецепторов)
Холинолитики, являясь конкурентными антагонистами мускариновых (M3) рецепторов, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов. Ипратропий имеет дополнительный эффект при использовании с бета-2-агонистами короткого действия. Неблагоприятные эффекты включают расширение зрачков, нарушение зрения и сухость во рту. Тиотропия бромид (введение с помощью ультрамелкодисперсного ингалятора, 1,25 мкг/впрыскивание) представляет собой антихолинергический препарат с 24-часовым действием, который может быть назначен пациентам с астмой. У пациентов с астмой клинические исследования тиотропия с добавлением либо ингаляционных кортикостероидов, либо комбинации ингаляционных бета-2-агонистов длительного действия с кортикостероидами, показали улучшение легочной функции и снижение обострений астмы.
Кортикостероиды
Кортикостероиды ингибируют воспаление дыхательных путей, вызывают подавление активности бета-рецепторов, а также ингибируют образование цитокинов и активацию адгезивных белков. Они блокируют поздний ответ (но не ранний ответ) на ингаляционные аллергены. Пути введения: пероральный, внутривенный и ингаляционный. Ранее использование системных глюкокортикоидов при остром обострении обрывает его, уменьшает потребность в госпитализации, предотвращает рецидивы и ускоряет выздоровление. Пероральный и внутривенный пути введения одинаково эффективны.
Ингаляционные кортикостероиды не имеют эффекта при острых приступах, но показаны для долгосрочного подавления, контроля и купирования воспаления и симптомов. Они существенно снижают потребность в поддерживающей терапии пероральными кортикостероидами. Неблагоприятные местные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают дисфонию и кандидоз полости рта, которые можно предотвратить или свести к минимуму при использовании спейсера и/или полосканием полости рта водой после ингаляции. Системные эффекты зависят от дозы, могут наблюдаться при пероральном или ингаляционном введении, при вдыхании – в основном в дозах > 800 мкг/день. Нежелательными эффектами кортикостероидов являются подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, остеопороз, катаракта, атрофия кожи, гиперфагия и склонность к гематомам. Точно не установлено, замедляют ли ингаляционные кортикостероиды рост у детей. Большинство детей, получавших ингаляционные кортикостероиды, в конечном итоге достигают своего прогнозируемого роста взрослого человека. При использовании системных кортикостероидов может наблюдаться реактивация латентного туберкулеза.
Стабилизаторы тучных клеток
Стабилизаторы тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина из тучных клеток, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и блокируют раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Они применяются ингаляционно в качестве профилактики для пациентов с астмой физического напряжения или астмой аллергического генеза. Стабилизаторы тучных клеток являются неэффективными, если симптомы имели место. Они являются самыми безопасными среди всех противоастматических препаратов, но при этом наименее эффективными.
Модификаторы лейкотриенов
Модификаторы лейкотриенов применяются перорально и могут использоваться для долгосрочного контроля и профилактики симптомов у пациентов с персистирующей астмой умеренной и тяжелой степени. Основным отрицательным воздействием является повышение уровня печеночных ферментов (которое вызывается зилеутоном). Однако изредка у пациентов развивался клинический синдром, напоминающий эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.
Метилксантины
Метилксантины расслабляют гладкую мускулатуру бронхов (вероятно, за счет ингибирования фосфодиэстеразы) и улучшают сократимость миокарда и диафрагмы (механизм неизвестен). Считается, что метилксантины препятствуют внутриклеточному высвобождению кальция, уменьшают проницаемость капилляров в слизистой оболочке дыхательных путей и ингибируют позднюю фазу аллергической реакции. Они уменьшают инфильтрацию эозинофилов в слизистую оболочку бронхов и Т-клеток в эпителий.
Метилксантина теофиллин используется для долгосрочного контроля в качестве вспомогательного средства по отношению к бета-2-агонистам. Теофиллин с пролонгированным высвобождением активного вещества помогает контролировать ночную астму. Теофиллин выходит из употребления из-за большого количества нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий по сравнению с другими препаратами. Побочные эффекты включают головную боль, рвоту, нарушения сердечного ритма, судороги и обострение гастроэзофагеального рефлюкса (вызванного снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере).
Метилксантины имеют узкий терапевтический индекс; на метаболизм и элиминацию метилксантинов влияет множество препаратов (любые препараты, метаболизм которых осуществляется ферментами цитохрома Р450, например, макролиды) и заболеваний (например, лихорадка, заболевания печени, сердечная недостаточность). Уровень теофиллина в сыворотке крови необходимо периодически контролировать и поддерживать в диапазоне от 5 до 15 мкг/мл (28 и 83 мкмоль/л).
Иммуномодуляторы
Иммуномодуляторы включают омализумаб, анти-IgE-антитело, 3 антитела к ИЛ-5 (бенрализумаб, меполизумаб, реслизумаб) и моноклональное антитело, которое путем блокировки рецептора альфа ИЛ-4 блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 (дупилумаб). Иммуномодуляторы используют для лечения тяжелой астмы, рефрактерной к комбинации ступенчатой терапии астмы, обычно состоящей из высоких доз ингаляционных кортикостероидов сагонистами бета2-адренергических рецепторов длительного действия, и в первую очередь характеризуются повышением биомаркеров аллергического воспаления (сывороточного IgE, количества эозинофилов в крови). Выбор препарата должен быть индивидуализирован для каждого клинического сценария пациента с учетом пути введения, частоты, стоимости и сопутствующей атопии. Например, у пациента с атопическим дерматитом и астмой можно рассмотреть возможность применения дупилумаба, поскольку он также используется у пациентов с атопическим дерматитом.
Омализумаб показан пациентам с тяжелой аллергической астмой, у которых уровни IgE повышены. Препарат уменьшает количество обострений астмы, потребность в кортикостероидах и симптомы. Дозирование определяется с помощью таблицы расчёта дозировки, основанной на массе тела пациента и уровнях IgE. Лекарственное средство вводят подкожно каждые 2-4 недели.
Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб были разработаны для применения у пациентов с эозинофильной астмой и являются моноклональными антителами, блокирующими ИЛ-5 или его рецептор, ИЛ-5R. IL-5 представляет собой цитокин, который активирует эозинофильное воспаление в дыхательных путях.
Меполизумаб снижает частоту обострений, облегчает симптомы астмы и уменьшает потребность в системной терапии кортикостероидами у зависящих от нее пациентов с астмой. На основании данных клинических исследований эффективность достигается при абсолютном количестве эозинофилов в крови > 150/мкл (0,15 × 109/л). У пациентов, нуждающихся в хронической системной терапии кортикостероидами, порог эффективности неясен из-за подавляющего воздействия кортикостероидов на содержание эозинофилов в крови, однако было показано, что меполизумаб снижает или устраняет необходимость в системной терапии кортикостероидами. Меполизумаб вводится подкожно по 100 мг каждые 4 недели.
Реслизумаб также, по-видимому, снижает частоту обострений и уменьшает симптомы астмы. В ходе клинических исследований общее количество эозинофилов в крови пациентов составляло около 400/мкл (0,4 × 109/л). У пациентов, длительно получавших системные кортикостероиды, пороговое значение эозинофилов, при которых достигался эффект от препарата, было неизвестным. Реслизумаб вводится внутривенно по 3 мг/кг в течение 20–50 минут каждые 4 недели.
Бенрализумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами IL-5. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения тяжелой астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом астмы. Было показано, что он уменьшает частоту развития обострений и уменьшает и/или устраняет необходимость перорального применения кортикостероидов. Рекомендуемая доза составляет 30 мг подкожно однократно каждые 4 недели для 3 доз, а затем 30 мг однократно каждые 8 недель.
Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует субъединицу IL-4R-альфа, тем самым одновременно ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения пациентов с астмой от средней до тяжелой степени в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или с оральной кортикостероид-зависимой астмой. Рекомендуемая доза представляет собой начальную дозу 400 мг подкожно, а затем 200 мг раз в две недели или начальную дозу 600 мг подкожно, а затем 300 мг раз в две недели. Более высокая доза рекомендуется для пациентов, которым требуются сопутствующие пероральные кортикостероиды, для которых целью является снижение дозы и прекращение приема системных кортикостероидов.
Лечащим врачам, которые назначают любой из этих иммуномодуляторов, необходимо быть готовым к тому, чтобы распознать и лечить анафилактическую либо аллергическую реакции гиперчувствительности. Анафилаксия может возникать после приема любой дозы дупилумаба, бенрализумаба, омализумаба или реслизумаба, даже если предыдущие дозы хорошо переносились. При приеме меполизумаба также сообщалось об аллергических реакциях гиперчувствительности. Использование меполизумаба ассоциировалось с инфекцией опоясывающего герпеса, поэтому перед началом терапии рекомендуется вакцинация против вируса опоясывающего герпеса, если нет противопоказаний.
Здравый смысл и предостережения
|
Другие препараты
Другие препараты используются при лечении астмы редко и при определенных обстоятельствах. Препараты магния используются в отделении реанимации, но не рекомендуются для поддерживающего лечения.
Иммунотерапия показана пациентам с аллергией при наличии соответствующих данных анамнеза и положительных аллергологических тестов. Иммунотерапия более эффективна у детей, чем у взрослых. Если симптомы значительно не уменьшаются в течение 24 месяцев, то терапия прекращается. Если симптомы уменьшаются, терапия продолжается ≥ 3 года или более, хотя оптимальная продолжительность неизвестна.
Другие подавляющие иммунную систему препараты иногда назначаются для снижения зависимости от высоких доз пероральных кортикостероидов, однако они имеют значительный риск токсичности. Низкие дозы метотрексата (5-15 мг перорально или внутримышечно 1 раз в неделю) могут привести к умеренному увеличению ОФВ1 и умеренному снижению ежедневного приема пероральных кортикостероидов. Препараты золота и циклоспорин также в некоторой степени эффективны, но их токсичность и связанная с этим необходимость мониторинга ограничивают их использование.
Другие варианты терапии хронической астмы включают использование небулизированного лидокаина, небулизированного гепарина, колхицина и высоких доз внутривенного иммуноглобулина. Доказательства, подтверждающие эффективность любого из этих вариантов, ограниченны, преимущества их использования не доказаны, поэтому в настоящее время ни один из них не рекомендуется для применения в стандартной клинической практике.
Справочные материалы по лечению
1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Updated December 20, 2017. По состоянию на 21 января 2022 года.
