Препараты для системного противогрибкового лечения включают следующие (см. также таблицы Некоторые препараты для лечения системных грибковых инфекций):
Амфотерицин В (и его липидные лекарственные формы)
Различные производные азолов (флуконазол, изавуконазоний [также называемый изавуконазол], итраконазол, позаконазол и вориконазол)
Эхинокандины (анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин)
Флуцитозин
Амфотерицин B – эффективный, но относительно токсичный препарат, долго был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе. Однако более новые мощные и менее токсичные триазолы и эхинокандины теперь часто рекомендуются как препараты первого ряда против многих инвазивных грибковых инфекций. Эти препараты заметно изменили подход к противогрибковой терапии, иногда даже позволяя пероральное лечение хронического микоза.
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
Лекарственные препараты для лечения системных грибковых инфекций
Медикаментозное лечение | Применение | Потенциальные побочные эффекты |
|---|---|---|
Амфотерицин В | Большинство грибковых инфекций | Стандартная лекарственная форма: острые инфузионные реакции, невропатия, гастроинтестинальные расстройства, почечная недостаточность, анемия, тромбофлебит, потеря слуха, сыпь, гипокалиемия, гипомагниемия |
Липидные лекарственные формы: инфузионные реакции*, почечная недостаточность* | ||
Анидулафунгин | Кандидоз, включая кандидемию | Гепатит, диарея, гипокалиемия, инфузионные реакции |
Каспофунгин | Кандидоз, включая кандидемию | Флебит, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, сыпь |
Флуконазол | Мукозальный или системный кандидоз Кокцидиоидный менингит | Гастроинтестинальные расстройства, сыпь, гепатит, удлинение интервала QT |
Флуцитозин† | Кандидоз (системный) | Панцитопения из-за миелотоксичности, невропатия, тошнота, рвота, поражение почек и печени, колит |
Изавуконазониум (изавуконазол) ‡ | Тошнота, рвота, гепатит, сокращение интервала QT без признаков риска сердечно-сосудистых осложнений, инфузионные реакции | |
Итраконазол | Дерматомикоз Гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, споротрихоз, аспергиллез | Гепатит, гастроинтестинальные расстройства, сыпь, головная боль, головокружение, гипокалиемия, гипертензия, отек, удлинение интервала QT, сердечная недостаточность |
Микафунгин | Кандидоз, включая кандидемию | Флебит, гепатит, сыпь, головная боль, тошнота, острый интраваскулярный гемолиз |
Позаконазол§ | Профилактика инвазивной грибковой инфекции Кандидоз полости рта, рефрактерный к флуконазолу | Гепатит, расстройство желудочно-кишечного тракта, сыпь, удлинение интервала QT |
Резафунгин | Кандидемия | Фоточувствительность, отклонения от нормы в печеночных пробах, инфузионные реакции (приливы, ощущение жара, крапивница, тошнота, ощущение стеснения в груди) |
Вориконазол | Фузариоз Сцедоспориоз | Расстройство ЖКТ, временные нарушения зрения, периферический отёк, сыпь, гепатит, удлинение интервала QT |
* Указанный побочный эффект при использовании липидных лекарственных форм встречается реже, чем при использовании стандартных. | ||
† Амфотерицин B используется с флуцитозином при тяжелом течении инфекций, вызванных Candida и криптококком. | ||
‡ Изавуконазол назначается в виде пролекарства изавуконазония сульфата; 372 мг этого препарата эквивалентны 200 мг изавуконазола. | ||
§ Таблетки с замедленным высвобождением, суспензия для приема внутрь с замедленным высвобождением и суспензия для приема внутрь с немедленным высвобождением позаконазола НЕ являются взаимозаменяемыми из-за различий в дозировке. | ||
Амфотерицин В
Амфотерицин B был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе, но другие противогрибковые препараты (например, флуконазол, вориконазол, позаконазол, эхинокандины) теперь считают препаратами первого ряда при многих из этих инфекций. Несмотря на незначительное проникновение в спинномозговую жидкость, амфотерицин В все еще эффективен против некоторых микозов, таких как криптококковый менингит.
Составы
Существует 2 лекарственные формы амфотерицина B:
Дезоксихолат (стандартная форма)
На основе липидов
Стандартная форма амфотерицина B дезоксихолата должна всегда применяться в 5%-ном растворе декстрозы, потому что соли могут преципитировать препарат. Его обычно дают в течение 2–3 часов, хотя более быстрые вливания через 20–60 минут можно использовать у отдельных пациентов. Однако более быстрые вливания обычно имеют нежелательные явления.
У многих пациентов может быть озноб, лихорадка, тошнота, рвота, анорексия, головная боль и иногда гипотония во время и в течение нескольких часов после вливания. Амфотерицин B может также вызвать химический тромбофлебит при введении через периферические вены; предпочтительнее использовать центральный венозный катетер. Часто используется предварительное лечение ацетаминофеном или нестероидными противовоспалительными препаратами; если эти препараты неэффективны, к вливанию иногда добавляют или дают как отдельный внутривенный болюс гидрокортизон в дозировке 25–50 мг или дифенгидрамин 25 мг. Часто во время расширенной терапии доза гидрокортизона может быть постепенно уменьшена и сведена на нет. Тяжелые ознобы и мышечная ригидность могут быть уменьшены или предотвращены мепердином 50–75 мг внутривенно.
Некоторые липидные препараты уменьшают токсичность амфотерицина B (особенно нефропатию и связанные с вливанием симптомы). Доступны два препарата:
Амфотерицин B липидный комплекс
Липосомный амфотерицин B
Липидные формы предпочтительнее по сравнению с обычным амфотерицином B, потому что они вызывают меньше связанных с инфузиями симптомов и менее нефротоксичны.
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты амфотерицина Б следующие
Нефропатия (наиболее распространенное)
Гипокалиемия
Гипомагниемия
Подавление функции костного мозга
Нарушения почек – главный токсический риск терапии амфотерицином B. Креатинин сыворотки и концентрация азота мочевины в крови (АМК) должны проверяться перед лечением и регулярно во время лечения: несколько раз/неделю на первых 2–3 недели, затем 1–4 раза/месяц по клиническим показаниям.
Амфотерицин B уникален среди нефротоксичных антибактериальных препаратов, потому что он не выводится через почки и не накапливается по мере ухудшения почечной недостаточности. Тем не менее, дозировки следует снизить использовать вместо него липидный препарат, если креатинин сыворотки повышается до > 2–2,5 мг/дл (> 177–221 мкмоль/л) или уровень азота мочевины в крови (АМК) повышается до > 50 мг/дл (> 18 ммоль/л). Острую нефротоксичность можно снизить путем агрессивной внутривенной гидратации физиологическим раствором перед инфузией амфотерицина B; перед инфузией амфотерицина B следует ввести не менее 1 л физиологического раствора.
Легкие – умеренной тяжести отклонения почечной функции, вызванные амфотерицином B, обычно постепенно проходят после того, как терапия закончена. Непоправимые нарушения наблюдаются прежде всего при пролонгации терапии; после > 4-граммовой суммарной дозы приблизительно у 75% пациентов наблюдается постоянная почечная недостаточность.
Амфотерицин B также может притупить реакцию эритропоэтина и вызвать анемию. Гепатопатия или другие неблагоприятные воздействия на печень нехарактерны.
Антимикотики группы азолов
Азолы блокируют синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной мембраны. Их можно давать перорально для лечения хронического микоза. Первый такой пероральный препарат, кетоконазол, был вытеснен более эффективными и менее токсичными производными триазола, такими как флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и изавуконазоний.
Лекарственные взаимодействия характерны для всех азолов, но менее вероятны для флуконазола. Вышеуказанные взаимодействия препаратов не отображают полный список; клиницисты должны навести справки в справочниках относительно специфических лекарственных взаимодействий, прежде чем использовать противогрибковые препараты группы азалов (см. также the База данных о лекарственных взаимодействиях с противогрибковыми препаратами).
Здравый смысл и предостережения
|
Флуконазол
Этот растворимый в воде препарат всасывается почти полностью после перорального приема. Флуконазол выводится практически неизмененным с мочой и имеет период полураспада > 24 часов, что позволяет назначать одноразовые ежедневные дозы. У него высокая проницаемость в спинномозговую жидкость (≥ 70% от сывороточного уровня) и он особенно эффективен при лечении криптококкового менингита и кокцидиоидного менингита. Он также является одним из препаратов первого ряда для лечения кандидемии у пациентов без нейтропении.
При инфекции, вызванной Candida glabrata, и кокцидиоидном менингите дозы флуконазола варьируют от 200–400 мг перорально 1 раз в день до 800 мг 1 раз в день. Назначались суточные дозы ≥ 1000 мг, которые имеют приемлемую токсичность. Следует отметить, что дрожжи Pichia kudriavzevii (Candida krusei) обладают устойчивостью к флуконазолу.
Побочные действия, которые возникают при приеме флуконазола чаще всего, – это дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта и сыпь. Более серьезные токсические проявления нехарактерны, однако могут возникать следующие: некроз печени, синдром Стивенса–Джонсона, анафилаксия, облысение, а при приеме в течение длительного периода в первом триместре беременности – врожденные аномалии плода.
Взаимодействия лекарств менее характерны для флуконазола, чем для других азолов. Флуконазол иногда способствует повышению в сыворотке уровня блокаторов кальциевых каналов, циклоспорина, рифабутина, фенитоина, такролимуса, и оральных антикоагулянтов типа варфарина. Рифампин может понизить уровень флуконазола в крови.
Итраконазол
Итраконазол стал стандартным для лечения лимфокожного споротрихоза, а также легких и умеренно-тяжелых форм гистоплазмоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза. Он также эффективен при хроническом аспергиллезе легких, кокцидиоидомикозе и некоторых типах хромобластомикоза. Несмотря на незначительное проникновение в цереброспинальную жидкость, итраконазол может применяться для лечения некоторых типов грибкового менингита, но это не препарат выбора. Из-за его высокой жирорастворимости и связывания белками, уровень итраконазола в крови может быть низким, но уровень в ткани обычно высокий. Уровень препарата незначителен в моче и ЦСЖ. Использование итраконазола уменьшается по мере внедрения позаконазола и вориконазола.
{Побочные эффектыитраконазола в дозах до 400 мг/день чаще всего связаны с желудочно-кишечным трактом, однако у некоторых мужчин отмечалась эректильная дисфункция, а более высокие дозы могут вызывать гипокалиемию, гипертензию и периферические отеки. Другие отрицательные воздействия, о которых сообщают – это аллергическая сыпь, гепатит и галлюцинации. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США опубликовало особое предупреждение, взятое в рамку о риске сердечной недостаточности.
Лекарственные взаимодействия и взаимодействия с пищей могут быть существенными. Когда используется капсульная форма, кислые напитки (например, кола, кислые фруктовые соки) или еда (особенно продукты с высоким содержанием жиров) улучшают всасывание итраконазола в желудочно-кишечном тракте. Однако абсорбция может быть снижена, если итраконазол принимают параллельно с назначенными или безрецептурными препаратами, которые понижают желудочную кислотность.
Несколько препаратов, включая рифампин, рифабутин, диданозин, фенитоин и карбамазепин, могут уменьшить уровень итраконазола в сыворотке.
Итраконазол также подавляет метаболическую деградацию других препаратов, поднимая уровни в крови с потенциально серьезными последствиями. Тяжелые, часто даже смертельные сердечные аритмии могут проявляться, если итраконазол используется с цисапридом (недоступен в США) или некоторыми антигистаминами (например, терфенадин, астемизол, возможно, лоратадин). Рабдомиолиз связывают с вызванными итраконазолом повышениями уровней в крови циклоспорина или статинов. Итраконазол может повышать концентрацию некоторых лекарственных средств (например, такролимуса, варфарина, дигоксина) в сыворотке крови, поэтому при совместном применении этих препаратов с итраконазолом рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг.
Новая рецептура итраконазола (SUBA-итраконазол, для SUper Bio Available) улучшила его биодоступность вне зависимости от уровня кислотности желудка. SUBA-итраконазол принимают во время еды и могут использовать для лечения гистоплазмоза, бластомикоза и аспергиллеза. Его дозировка отличается от других форм итраконазола.
Вориконазол
Этот триазол широкого спектра действия доступен в форме таблеток и для внутривенного введения. Он считается препаратом выбора при инфекциях, вызванных Aspergillus (аспергиллез), у иммунокомпетентных и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Вориконазол может также применяться при инфекциях, обусловленных Scedosporium apiospermum и Fusarium. В дополнение к этому препарат эффективен при кандидозном эзофагите и инвазивном кандидозе, хотя он не считается препаратом первой линии лечения; он имеет более широкий спектр воздействия против видов Candida по сравнению с флуконазолом.
Побочные эффекты, за которыми необходимо следить, включают гепатотоксичность, нарушения зрения (часто), галлюцинации и дерматологические реакции (например, фоточувствительность). Вориконазол может привести к удлинению интервала QT.
Межлекарственные взаимодействия многочисленны, особенно с определенными иммуносупрессорами, используемыми после трансплантации органа.
Позаконазол
Позаконазол из группы триазолов доступен в форме пероральной суспензии, таблеток и внутривенной форме. Таблетки с замедленным высвобождением лекарственного вещества являются предпочтительной лекарственной формой из-за улучшенной пероральной биодоступности. Препарат является очень активным против дрожжевых и плесневых грибов и эффективно лечит различные оппортунистические инфекции, вызванные плесневыми грибами, такими как например, вид Cladophialophora. Он эффективен против многих видов, вызывающих мукоромикоз. Позаконазол также можно использовать в качестве противогрибковой профилактики у пациентов с нейтропенией и гематологическими злокачественными новообразованиями, а также у реципиентов трансплантата костного мозга.
Побочные эффектыпозаконазола, как и других триазолов, включают удлинение интервала QT и гепатит.
Лекарственное взаимодействие возникает со многими лекарствами, включая рифабутин, рифампин, статины и различные иммунодепрессанты.
Изавуконазоний
Изавуконазоний – триазол широкого спектра действия, предназначенный для лечения аспергиллеза и мукормикоза. Он доступен как в форме для внутривенного введения, так и в форме капсул для перорального приема. Мониторинг уровня препарата не требуется.
Побочные эффектыизавуконазония включают расстройства желудочно-кишечного тракта и гепатит; интервал QT может сокращаться.
Лекарственные взаимодействия имеются со многими препаратами.
Отесеконазол
Отесеконазол является пероральным, новым антимикотиком из группы азолов, который применяется для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.
Побочные эффектыотесеконазола включают головную боль и тошноту.
Наблюдаются лекарственные взаимодействия с розувастатином.
Эхинокандины
Эхинокандины – растворимые в воде липопептиды, которые подавляют синтез глюкана. Они доступны только в лекарственной форме для внутривенного введения. Их механизм воздействия уникален среди противогрибковых препаратов; эхинокандины направлены на клеточную стенку гриба, что дает им преимущество, потому что у них нет перекрестной резистентности с другими препаратами. Концентрация препарата в моче и спинномозговой жидкости не является существенной.
В Соедененных Штатах Америки доступны эхинокандины: анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин и резафунгин. Доказательств того, что один из этих препаратов лучше, чем другие мало, однако анидулафунгин, по-видимому, взаимодействует с меньшим количеством лекарств, чем другие.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью доза каспофунгина должна быть скорректирована.
Анидулафунгин не распадается в печени, но элиминируется путем медленной спонтанной деградации. Для препарата анидулафунгин коррекция дозы при печеночной недостаточности не требуется.
Эти препараты являются мощными фунгицидами против большинства клинически значимых видов Candida (см. лечение инвазивного кандидоза), но считаются фунгистатическими против Aspergillus.
Побочные эффекты эхинокандина включают в себя гепатит и сыпь.
Флуцитозин
Флуцитозин, аналог нуклеиновой кислоты, растворяется в воде и хорошо абсорбируется после перорального приема. Существующая ранее или появляющаяся резистентность распространена, таким образом, препарат почти всегда используется с другим противогрибковым средством, обычно амфотерицином В. Флуцитозин плюс амфотерицин B используется главным образом для лечения криптококкоза, но также полезен в некоторых случаях диссеминированного кандидоза (включая эндокардит). Флуцитозин в комбинации с противогрибковыми азолами может использоваться для лечения криптококкового менингита и некоторых других микозов.
Главныепобочные эффектыфлуцитозина – подавление активности костного мозга (тромбоцитопения и лейкопения), гепатотоксичность и энтероколит; степень подавления активности костного мозга пропорциональна уровням в сыворотке.
Поскольку флуцитозин выводится прежде всего почками, повышение уровня в крови отмечается, если нефротоксичность развивается во время параллельного использования с амфотерицином B, особенно когда амфотерицин B применяется в дозах > 0,4 мг/кг/день. Должны быть проверены уровни флуцитозина в сыворотке, а дозировка подобрана так, чтобы держать их между 40 и 90 мкг/мл. Общий анализ крови и исследования функций печени и почек должны проводиться дважды в неделю. Если информация по уровням в крови недоступна, терапия начинается с 25 мг/кг 4 раза в день, и дозировка уменьшается, если ухудшается почечная функция.
