Хронический панкреатит – персистирующее воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся непрерывным разрушением паренхимы с развитием фиброза и протоковых стриктур с развитием экзокринной и эндокринной недостаточности (недостаточности поджелудочной железы). Злоупотребление алкоголем и курение являются двумя основными факторами риска. Боль в животе является основным симптомом у большинства пациентов. Диагноз, как правило, базируется на методиках визуализации и теста панкреатического функционирования. Лечение в основном включает в себя контроль боли и лечение недостаточности поджелудочной железы.
(См. также Обзор панкреатита и Острый панкреатит).
Фиброз, вызванный воспалением и повторяющимся повреждением поджелудочной железы, является отличительным признаком хронического панкреатита, но его следует отличать от фиброза, причиной которого являются процесс старения и диабетическая панкреатопатия.
Хронический панкреатит может приводить к кальцификации паренхимы поджелудочной железы, формированию внутрипротоковых камней, или и того и другого, как и к атрофии поджелудочной железы.
Патогенез хронического панкреатита
Патогенез хронического панкреатита не до конца хорошо изучен. Было предложено несколько методов.
Теория обструкции протоков предполагает, что заболевание связано с обструкцией протоков, вызванной образованием богатых белком пробок в результате дисбаланса белков и бикарбонатов по неустановленным причинам. Эти пробки кальцифицируются и в конечном итоге образуют камни в панкреатических протоках. Если нарушение оттока носит хронический характер, персистирующее воспаление приводит к развитию фиброза и выраженным изменениям протоковой системы с развитием стриктур и атрофией. Через несколько лет от начала заболевания прогрессирующий фиброз и атрофия приводят к потере экзокринной и эндокринной функций.
Гипотеза некроз-фиброза постулирует, что повторяющиеся приступы острого панкреатита с некрозом играют ключевую роль в патогенезе хронического панкреатита. За годы процесс восстановления заменяет некротическую ткань фиброзной, что приводит к развитию хронического панкреатита. Эта гипотеза переросла в гипотезу сигнального приступа острого панкреатита (гипотеза SAPE). Она предполагает, что начальный эпизод острого панкреатита приводит к гиперчувствительности поджелудочной железы (1). Сенсибилизированная поджелудочная железа более чувствительна к незначительным стрессовым факторам (алкоголь, табак), которые могут вызвать рецидивирующие приступы острого панкреатита, в то время как подобные стрессовые факторы не приводят к острому панкреатиту до развития SAPE.
На поздних стадиях хронического панкреатита развиваются гипертрофия нейронных оболочек и периневральное воспаление, что может способствовать появлению хронической боли.
Справочные материалы по патогенезу
1. Whitcomb DC: Central role of the sentinel acute pancreatitis event (SAPE) model in understanding recurrent acute pancreatitis (RAP): Implications for precision medicine. Front Pediatr 10:941852, 2022. doi: 10.3389/fped.2022.941852
Этиология хронического панкреатита
В США около 50% случаев хронического панкреатита возникает в результате употребления алкоголя в больших количествах, хронический панкреатит чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Тем не менее, лишь у незначительного количества людей при длительным воздействии алкоголя в конечном итоге развивается хронический панкреатит, что наталкивает на мысль о существовании других кофакторов, являющихся обязательными для развития заболевания с явными симптомами. Курение сигарет является отдельным, дозозависимым фактором риска развития хронического панкреатита (1). Как потребление алкоголя в больших количествах, так и курение увеличивают риск прогрессирования заболевания и их влияние, вероятно, суммируется. Большая часть случаев хронического панкреатита является идиопатической.
В Индии, Индонезии и Нигерии идиопатический кальцифицирующий панкреатит часто встречается у детей и подростков (тропический панкреатит). Тропический панкреатит характеризуется манифестацией в раннем возрасте, большими протоковыми камешками, ускоренным течением заболевания, а также повышенным риском рака поджелудочной железы.
Менее распространенные причины хронического панкреатита включают генетические расстройства, системные заболевания, а также протоковую обструкцию, вызванные стенозом, камнями, или раком (см. таблицу Причины хронического панкреатита).
Причины хронического панкреатита
Причины | Примеры |
|---|---|
Токсины | Алкоголь |
Генетическое | Ген катионного трипсиногена (PRSSI) Ингибитор серин-пептидазы типа Kazal 1 (SPINK1) Ген муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) Мутации химотрипсина С и другие генетические нарушения |
Обструктивный | Стриктуры панкреатического протока (травматические, ятрогенные, анастомозирующие или злокачественные) Масс-эффект из-за опухоли Возможно, расщепленная поджелудочная железа (врожденная аномалия которая вызывает разделение протока поджелудочной железы) Предположительно дисфункция сфинктера Одди |
Аутоиммунный | Тип 1, связанный с заболеванием IgG4, и тип 2 аутоиммунного панкреатита |
Идиопатический | Тропический панкреатит |
Другое | Курение |
Справочные материалы по этиологии
1. Yadav D, Gawes RH, Brand RE, et al: Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 169:1035–1045, 2009. doi: 10.1001/archinternmed.2009.125. Clarification and additional information. Arch Intern Med 171(7):710, 2011. doi:10.1001/archinternmed.2011.124
Осложнения хронического панкреатита
Когда секреция липазы и протеазы уменьшаются до < 10% от нормы, у пациента развивается мальабсорбция, характеризующаяся стеатореей, прохождением жирного стула, или даже капель жира, плавающих в воде, которые трудно смыть. В тяжелых случаях, при недоедании, могут также развиться потеря веса и мальабсорбция жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К).
Нарушение толерантности к глюкозе может появиться в любой момент, но сахарный диабет (панкреатогенный диабет) как правило, проявляется в конце течения хронического панкреатита. Пациенты также подвергаются риску гипогликемии, потому что происходит потеря альфа-клеток поджелудочной железы, производящих глюкагон (контр-регуляторный гормон).
Другие осложнения хронического панкреатита включают
Формирование псевдокист
Закупорка желчного протока или двенадцатиперстной кишки
Разрыв (отсоединение) протока поджелудочной железы (что может привести к асциту или плевральному выпоту)
Тромбоз селезеночной вены (может вызвать желудочный варикоз)
Псевдоаневризмы артерий вблизи поджелудочной железы или псевдокисты
Пациенты с хроническим панкреатитом подвергаются повышенному риску развития аденокарциномы поджелудочной железы, и этот риск самый высокий у пациентов с наследственным и тропическим панкреатитом.
Симптомы и признаки хронического панкреатита
Боль в животе и недостаточность поджелудочной железы являются основными проявлениями хронического панкреатита. Боль может появиться на ранних стадиях хронического панкреатита, до развития видимых структурных аномалий в поджелудочной железе по данным визуализации. Боль часто является доминирующим симптомом при хроническом панкреатите и присутствует у большинства пациентов. Как правило, боль возникает после приема пищи, локализуется в эпигастральной области, и частично уменьшается в положении сидя или наклонившись вперед. Приступы боли первоначально эпизодические, но позже, как правило, становятся непрерывными.
Небольшой процент пациентов не испытывает боли и имеют симптомы мальабсорбции. Клинические проявления недостаточности поджелудочной железы включают метеоризм, вздутие живота, стеаторею, недоедание, потерю веса и усталость.
Диагностика хронического панкреатита
Методы визуализации
Исследование функции поджелудочной железы
Диагностика хронического панкреатита может вызывать затруднения, поскольку уровни амилазы и липазы в крови часто не изменены ввиду существенной утраты экзокринной функции. Диагноз ставится на основании клинического обследования, данных методов визуализации и функциональных тестов поджелудочной железы (1).
Пациентов с необъяснимым или непрерывным ухудшением симптомов нужно обследовать на предмет рака поджелудочной железы, в частности, при наличии стриктуры панкреатического протока (2). Диагноз базируется на цитологии браш-биопсии и оценке уровня онкомаркеров в сыворотке крови (CA 19-9, раково-эмбриональный антиген).
Методы визуализации
У пациента с типичным анамнезом злоупотребления алкоголем и повторными эпизодами острого панкреатита кальцификация поджелудочной железы даже при обзорной рентгенографии брюшной полости может быть обнаружена. Однако выраженная кальцификация, как правило, возникает достаточно поздно от начала заболевания, поэтому подобная рентгенологическая картина имеет место приблизительно у 30% пациентов. КТ может также использоваться у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и у которых обычные рентгеновские исследования малоинформативны.
У пациентов без характерного анамнеза, но с симптомами хронического панкреатита, КТ брюшной полости, как правило, рекомендуется, чтобы исключить рак поджелудочной железы как причину боли. Абдоминальная КТ помогает обнаруживать кальцификации и другие патологические изменения поджелудочной железы (например, псевдокисты и дилатацию протоков), однако на начальных стадиях заболевания КТ-картина может быть нормальной.
В настоящее время для диагностики часто используется МРТ в сочетании с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ), которая позволяет выявить образования в поджелудочной железе, а также обеспечивает более оптимальную визуализацию протоковых изменений, характерных для хронического панкреатита. Назначение внутривенного секретина повышает чувствительность МРХПГ для верификации аномалий протоков, а также позволяет провести функциональною оценку у больных с хроническим панкреатитом. МРТ является более точным чем КТ и не подвергает пациентов облучению.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) является инвазивной процедурой и редко используется для диагностики хронического панкреатита. Результаты эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии могут быть не показательными у пациентов с ранними стадиями хронического панкреатита. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография должна применяться у пациентов, которым может понадобиться терапевтическое вмешательство.
Эндоскопическое ультразвуковое исследование является менее инвазивным и обеспечивает обнаружение малозаметных аномалий паренхимы и протоков поджелудочной железы. Этот метод визуализации имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность.
Исследование функции поджелудочной железы
Наиболее распространенные функциональные тесты поджелудочной железы не обнаруживают с достаточной точностью экзокринную недостаточность поджелудочной железы легкой и средней степени тяжести. На поздних стадиях болезни вероятно ожидать аномальных результатов тестов для определения экзокринной функции поджелудочной железы.
Панкреатические функциональные тесты классифицируют как:
Прямые: мониторинг фактической секреции панкреатических экзокринных продуктов (бикарбонатов и ферментов).
Косвенные: измеряют вторичные признаки недостаточности панкреатических ферментов (например, мальабсорбция жира).
Прямые функциональные тесты поджелудочной железы являются наиболее показательными у пациентов, которые имеют более раннюю стадию хронического панкреатита, у которых визуализационные исследования не являются диагностическими. Прямые тесты включают внутривенное введение гормона холецистокинина, для измерения уровня выработки пищеварительных ферментов или инфузию гормона секретина, чтобы измерить продукцию бикарбонатов. Секрет двенадцатиперстной кишки собирают с использованием двухпросветных гастродуоденальных трубок или эндоскопа. Прямые тесты трудоемки, требуют много времени и недостаточно стандартизированы. Прямые тесты функции поджелудочной железы в основном были вытеснены из клинической практики и используются лишь в нескольких специализированных центрах.
Непрямые тесты функции поджелудочной железы менее точны в диагностике ранних стадий хронического панкреатита. Эти тесты проводятся с использованием образцов крови или кала. Исследование сывороточного трипсиногена является недорогим и доступным в коммерческих лабораториях тестом. Очень низкие уровни сывороточного трипсиногена (< 20 нг/мл) являются весьма специфическими для хронического панкреатита. Диагноз стеатореи можно поставить на основании 72-часового теста на фекальный жир у пациентов на диете с повышенным содержанием жира. Этот тест является достаточно надежным, но не позволяет установить причину мальабсорбции. Другие исследования могут фиксировать уменьшение концентрации химотрипсина и эластазы в кале. Непрямые тесты широко доступны, менее инвазивны, недороги и проще в исполнении, чем прямые тесты.
Справочные материалы по диагностике
1. Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, et al: ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol 115(3):322-339, 2020. doi: 10.14309/ajg.0000000000000535
2. Greenhalf W, Lévy P, Gress T, et al: International consensus guidelines on surveillance for pancreatic cancer in chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan Pancreas Society, and European Pancreatic Club. Pancreatology 20(5):910-918, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.011
Лечение хронического панкреатита
Обезболивание
Заместительная ферментная терапия
Лечение диабета
Лечение других осложнений
Прогноз при хроническом панкреатите является варьирует.
Обезболивание
Обезболивание является наиболее сложной задачей в лечении пациентов с хроническим панкреатитом (1). В первую очередь, у пациентов с хроническим панкреатитом как можно ранее должны быть предприняты решительные усилия по стимулированию отказа от курения и алкоголя, имеющие целью замедлить прогрессирование заболевания. Во-вторых, необходимо выявить поддающиеся лечению осложнения хронического панкреатита, такие как дуоденальная или билиарная обструкция, которые могут вызвать подобные симптомы. Пациенты должны соблюдать диету с низким содержанием жиров (< 25 г/день), чтобы уменьшить секрецию ферментов поджелудочной железы. Пациенты с хроническим панкреатитом должны быть осведомлены о здоровом образе жизни, и это должно настойчиво обсуждаться при каждом визите.
Заместительная ферментная терапия может способствовать облегчению хронической боли за счет подавления выброса холецистокинина из двенадцатиперстной кишки и снижения секреции панкреатических ферментов. Энзимотерапия более вероятно даст позитивный результат у больных с легким идиопатическим панкреатитом, чем при алкогольном панкреатите. Хотя энзимотерапия часто используется из-за своей безопасности и минимальных побочных эффектов, она не привносит существенного результата в уменьшении боли.
Часто эти меры не облегчают боль, что требует применения все большего количества опиоидных анальгетиков, что увеличивает риск возникновения зависимости. Аъдювантные препараты для купирования боли, такие как трициклические антидепрессанты, габапентин, прегабалин, и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, использовались по-отдельности или в сочетании с опиоидами для купирования хронической боли; результаты их применения вариабельны. Медикаментозное лечение боли при хроническом панкреатите часто оказывается безуспешным.
Для лечения аутоиммунного панкреатита могут использоваться глюкокортикоиды (2).
Другие способы лечения включают в себя эндоскопическую терапию, литотрипсию, блокаду солнечного сплетения, и хирургию.
Эндоскопическая терапия направлена на декомпрессию панкреатического протока, который перекрыт стриктурой и/или камнями, и может обеспечить облегчение болевой симптоматики у подобранных пациентов с соответствующей протоковой анатомией. При наличии выраженной стриктуры в области сфинктера Одди или дистальном отделе главного панкреатического протока показано проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) с папиллосфинктеротомией и последующим стентирование (3). Псевдокисты могут быть причиной хронической боли. Некоторые псевдокисты могут быть дренированы эндоскопически (4).
Литотрипсия (Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия или внутрипротоковая литотрипсия), как правило, применяются для лечения больших или плотных конкрементов поджелудочной железы.
Чрескожная или эндоскопическая блокада солнечного сплетения под контролем УЗИ с кортикостероидами и анестетиками длительного действия может обеспечить кратковременное облегчение боли у некоторых пациентов с хроническим панкреатитом.
Хирургическое лечение может быть эффективным для купирования резистентной к фармакотерапии боли. Варианты хирургического вмешательства следует оставить для пациентов, прекративших употреблять алкоголь и справляющихся с диабетом, который может усиливаться после резекции поджелудочной железы. Разнообразие хирургических методов включает резекцию и/или декомпрессию (5). Выбор хирургической процедуры зависит от анатомии протока поджелудочной железы, суждений о возможности местных осложнений, хирургической истории пациента и профессионального опыта в данном лечебном учреждении. Например, если главный панкреатический проток расширен и составляет > 5–8 мм, выполнение латеральной панкреатоеюностомии (операции Пуэстова) или модификации Партингтона-Рошеля для операции Пуэстова купирует боль в 70–80% случаев при условии тщательного подбора пациентов (например, пациенты без воспалительной опухоли) (6). Если дилатация протоков отсутствует, может быть проведен вариант модифицированной операции Пуэстова: V-образную пластику или операцию Гамбурга.
Другие хирургические методы включают в себя частичную резекцию, например дистальную панкреатэктомию (при обширном поражении хвоста поджелудочной железы), процедуру Уипла (при обширном поражении головки поджелудочной железы), пилоросохраняющую панкреатодуоденоектомию (по аналогии с процедурой Уиппла), сохраняющую двенадцатиперстную кишку резекцию головки поджелудочной железы (процедура Бегера) или тотальную панкреатэктомию с аутотрансплантацией островков. В целом, хирургическое дренирование является более эффективным, чем эндоскопические подходы в уменьшении обструкции и обезболивании (7).
Заместительная терапия препаратами панкреатических ферментов
Пациенты с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы имеют более выраженное нарушения всасывания жиров по сравнению с всасыванием белков и углеводов. Нарушенная абсорбция жира также приводит к недостаточности жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). Заместительная ферментная терапия (замещение недостающих гормонов при лечении панкреатической недостаточности) используется для лечения стеатореи (8). Доступно большое количество препаратов, и для надлежащей абсорбции жиров необходима доза 75 000 - 150 000 единиц согласно Фармакопеи Соединённых Штатов Америки [25 000-50 000 международных единиц] липазы на каждый основной прием пищи и половина этого количества – на перекусы. Лечение должно быть начато с этих (низких) доз, с последующим титрованием на основании клинического ответа. Препараты следует принимать во время еды. H2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы следует назначать параллельно с такими препаратами панкреатина для предотвращения инактивации в кислом желудочном содержимом.
Благоприятным клиническим ответом на лечение считают увеличение веса, уменьшение частоты дефекаций, купирование стеатореи, увеличение содержания жирорастворимых витаминов и улучшение общего состояния. Клинический ответ может быть доказан объективно при уменьшении содержания жира в стуле на фоне применения заместительной ферментативной терапии. В случае персистирования стеатореи, несмотря на проводимое лечение, могут применяться среднецепочечные триглицериды в качестве добавки к пище, как источник жиров, поскольку они всасываются без участия панкреатических энзимов, при параллельном и пропорциональном уменьшении содержания других жиров в пищевом рационе. Дополнительно необходимо использование жирорастворимых витаминов A, D и K, включая витамин Е, который может свести воспаление к минимуму.
Лечение диабета
Пациент должен быть направлен к эндокринологу для подбора лечения диабета. Инсулинотерапия проводится с осторожностью, поскольку сопутствующий дефицит секреции глюкагона альфа клетками может привести к беспрепятственной и длительной гипогликемии, которая является отличительной чертой панкреатогенного сахарного диабета (сахарный диабет 3c типа). Пероральные гипогликемические средства редко бывают эффективны при лечении панкреатогенного сахарного диабета.
Справочные материалы по лечению
1. Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, et al: ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol 115(3):322-339, 2020. doi: 10.14309/ajg.0000000000000535
2. Okazaki K, Chari ST, Frulloni L, et al: International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis. Pancreatology 17(1):1-6, 2017. doi: 10.1016/j.pan.2016.12.003
3. Kitano M, Gress TM, Garg PK, et al: International consensus guidelines on interventional endoscopy in chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan Pancreas Society, and European Pancreatic Club. Pancreatology 20(6):1045-1055, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.022
4. ASGE Standards of Practice Committee; Muthusamy VR, Chandrasekhara V, et al: The role of endoscopy in the diagnosis and treatment of inflammatory pancreatic fluid collections. Gastrointest Endosc 83(3):481-488, 2016. doi: 10.1016/j.gie.2015.11.027
5. Kempeneers MA, Issa Y, Ali UA, et al: International consensus guidelines for surgery and the timing of intervention in chronic pancreatitis. Pancreatology 20(2):149-157, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2019.12.005
6. Bouwense SAW, Kempeneers MA, van Santvoort HC, et al: Surgery in Chronic Pancreatitis: Indication, Timing and Procedures. Visc Med 35(2):110-118, 2019. doi: 10.1159/000499612
7. Yang CJ, Bliss LA, Freedman SD, et al: Surgery for chronic pancreatitis: The role of early surgery in pain management. Pancreas 44(5):819–823, 2015. doi: 10.1097/MPA.0000000000000333
8. Whitcomb DC, Buchner AM, Forsmark CE: AGA Clinical Practice Update on the Epidemiology, Evaluation, and Management of Exocrine Pancreatic Insufficiency: Expert Review. Gastroenterology 165(5):1292-1301, 2023. doi: 10.1053/j.gastro.2023.07.007
Основные положения
Повторные приступы острого панкреатита могут вызвать повреждение протоков поджелудочной железы с персистирующим воспалением и исходом в фиброз и панкреатическую недостаточность.
Больные хроническим панкреатитом страдают от рецидивирующей боли в животе, на смену которой со временем приходят проявления мальабсорбции.
Диагноз ставится на основании клинического обследования, методов визуализации, функциональных тестов поджелудочной железы.
Лечение хронического панкреатита в основном включает в себя обезболивание и лечение осложнений, в том числе недостаточности поджелудочной железы.
