Синдром Линча – заболевание с аутосомным доминантным типом наследования, составляющее 2–3% всех случаев колоректального рака (1). Клинические проявления, принципы диагностики и лечения сходны с таковыми для других форм колоректального рака. Синдром Линча можно заподозрить на основании данных анамнеза, диагноз подтверждают данными генетического тестирования. Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения опухолей другой локализации, в особенности – рака эндометрия и яичников. Лечение подразумевает проведение резекции.
Синдром Линча является аутосомно-доминантным заболеванием, при котором пациенты имеют одну из нескольких известных генетических мутаций, которые нарушают репарацию ошибочно спаренных оснований в молекуле ДНК. Синдром Линча несет 70–80%-ный риск развития колоректального рака (КРР) в течение жизни (1).
В сравнении со спорадическим раком толстой кишки, опухоли при синдроме Линча развиваются в более молодом возрасте (в середине пятого десятилетия жизни) и чаще локализуются проксимальнее селезеночного изгиба. Предраковые изменения представлены единичными аденомами толстой кишкки, в отличие от множественных аденом при семейном аденоматозном полипозе, другой форме наследственного КРР.
Однако, как и при семейном аденоматозном полипозе, наблюдаются различные внекишечные проявления. К изменениям незлокачественного характера относятся пигментные пятна «кофе с молоком» и опухоли сальных желез. Кроме того, может возникнуть кератоакантома - доброкачественная опухоль кожи. К другим наиболее распространенным типам рака относятся опухоли эндометрия и опухоли яичников (риск развития до 70-летнего возраста составляет 39% для рака эндометрия и 9% для опухоли яичников). У больных также повышен риск развития другого вида рака – желудка, мочевыводящих путей, поджелудочной железы, желчных путей, желчного пузыря, тонкой кишки и мозга.
Общие справочные материалы
1. Rubenstein JH, Enns R, Heidelbaugh J, et al: American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Diagnosis and Management of Lynch Syndrome. Gastroenterology 149(3):777-782, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.07.036
Симптомы и признаки синдрома Линча
Симптомы и признаки синдрома Линча сходны с таковыми при других формах колоректального рака, поэтому принципы диагностики и лечения самой опухоли в целом одинаковы.
Диагностика синдрома Линча
Подробный семейный анамнез
Клинические критерии сопровождаемые исследованием на микросателлитную нестабильность (МСН) или иммуногистохимией (ИГХ)
Генетическое исследование для подтверждения диагноза
Специфический диагноз синдрома Линча подтверждают генетическим тестированием. Тем не менее сложно определить, кому проводить тестирование, поскольку, в отличие от семейного аденоматозного полипоза, нет типичной фенотипической картины. Таким образом, при подозрении на синдром Линча подробный семейный анамнез должен быть собран у всех пациентов молодого возраста с колоректальным раком (КРР).
Для установления соответствия Амстердамским критериям II диагностики синдрома Линча необходимо наличие всех трех из описанных признаков (1):
Три или более родственника с КРР или раком, ассоциированным с синдромом Линча
КРР отмечается по крайней мере в двух поколениях;
по крайней мере в одном случае КРР развился в возрасте < 50 лет
Другие модели прогнозирования (например, PREMM5) и другие критерии (например, критерий Бетесда (Bethesda) [2]) используются некоторыми практикующими специалистами из сферы здравоохранения.
Пациентам, отвечающим этим критериям, необходимо провести анализ опухолевых тканей или на микросателлитную нестабильность или с помощью иммуногистохимических методов определить протеины, которые отвечают за репарацию ошибок репликации ДНК; впрочем, большинство коммерческих и госпитальных патологоанатомических лабораторий в настоящее время, в рабочем порядке, выполняют этот анализ на всех образцах колоректальной аденокарциномы. В руководстве Американской гастроэнтерологической ассоциации 2015 года всем пациентам с КРР рекомендуется проводить исследование опухолей как с помощью иммуногистохимических тестов, так и тестов на микросателлитную недостаточность. Показано генетическое тестирование (анализ зародышевой линии) на наличие генетических мутаций, специфичных для синдрома Линча, если результаты ИГС (иммуногистохимических) исследований или анализ на МСН (микросателитную недостаточность) были положительными.
Пациентам с синдромом Линча должна проводиться контрольная колоноскопия каждые 1-2 года Пациенты с подтвержденным синдромом Линча нуждаются в непрерывном скрининге на предмет рака других органов. Для выявления рака эндометрия рекомендуется ежегодно проводить аспирацию эндометрия или трансвагинальное УЗИ. Для выявления рака яичников следует ежегодно проводить трансвагинальное УЗИ и анализ уровней СА-125 в сыворотке. Также может рассматриваться профилактическое удаление матки с придатками. Для скрининга рака почки можно применять общий анализ мочи.
Родственникам пациентов с синдромом Линча 1-й степени родства необходимо провести генетическое тестирование. В случае, если генетическое тестирование не было проведено, им необходимо проводить колоноскопию каждые 1–2 года, начиная с 20 лет, а в возрасте старше 40 лет – ежегодно. Родных 1-й степени родства женского пола необходимо ежегодно обследовать на рак эндометрия и яичников.
Справочные материалы по диагностике
1. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, Lynch HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology 116(6):1453–1456, 1999. doi: 10.1016/s0016-5085(99)70510-x
2. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al: Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst 96(4):261–268, 2004. doi: 10.1093/jnci/djh034
Лечение синдрома Линча
Хирургическая резекция
Хирургическое лечение синдрома Линча основано на прогнозируемом пожизненном риске повторного рака толстой кишки, возникшего у того же пациента в более позднее время (метахронное заболевание).
Молодым пациентам часто предлагается тотальная абдоминальная колэктомия с илеоректальным анастомозом и наблюдение за прямой кишкой. Разумной альтернативой является удаление только части толстой кишки с первичной опухолью (сегментарная колэктомия), с тщательным эндоскопическим наблюдением за оставшейся частью. Часто эта альтернатива используется у пожилых людей или у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые делают операцию высокорисковой (1).
Справочные материалы по лечению
1. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, et al: Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: A consensus statement by the US Multi-society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol 109(8):1159–1179, 2014. doi: 10.1038/ajg.2014.186
Основные положения
Определенные аутосомные доминантные генетические мутации несут 70–80% – риск развития колоректального (КРР) в течение жизни.
У таких пациентов также повышен риск развития других опухолей, особенно рака эндометрия и яичников.
Клинические проявления, принципы диагностики и лечения сходны с таковыми для других форм колоректального рака.
Пациенты с колоректальным раком, особенно с определенными семейными факторами риска, должны пройти исследование опухолевой ткани на микросателлитную нестабильность или иммуногистохимию; в случае положительного результата проводится генетическое обследование.
Лечение заключается в хирургической резекции с тщательным эндоскопическим наблюдением за любым оставшимся участком слизистой оболочки толстой или прямой кишки.
Родным пациентов с ННПКРР 1-й степени родства, которым не было проведено генетическое тестирование, необходимо проводить колоноскопию каждые 1–2 года, начиная с 3-ей декады жизни, а в возрасте старше 40 лет – ежегодно. Женщин необходимо ежегодно обследовать на рак эндометрия и яичников.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American Gastroenterological Association: Guidelines for the diagnosis and management of Lynch syndrome (2015)
American College of Gastroenterology: Guidelines for genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes (2015)
PREMM5: Prediction model for MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, and EPCAM gene mutations
