Рак поджелудочной железы, в первую очередь протоковая аденокарцинома, составляет приблизительно 64 050 случаев и приводит к 50 550 летальных исходов в США ежегодно (1). Клинические проявления включают похудание, боль в животе, желтуху. Диагноз ставится на основании данных КТ или МРТ/МРХПГ, а затем эндоскопического УЗИ с биопсией. Лечение представляет собой сочетание хирургической резекции и химиотерапии. В некоторых случаях также используется лучевая терапия. Прогноз неблагоприятный, т.к. заболевание обычно распознают на поздней стадии.
Большая часть случаев рака поджелудочной железы представлена опухолями экзокринной части, развивающимися из протоковых и ацинарных клеток. Эндокринные опухоли поджелудочной железы рассмотрены в других разделах.
Аденокарциномы экзокринной части поджелудочной железы, происходящие из эпителия протоков, встречаются в 9 раз чаще, чем происходящие из ацинарных клеток; в 80% случаев опухоли локализуются в головке железы. Средний возраст развития опухоли – 55 лет, в 1,5–2 раза чаще болеют мужчины. Редкой причиной рака поджелудочной железы может быть гроздевидная карцинома. Она имеет лучший прогноз, чем традиционная аденокарцинома протоков.
Выраженные факторы риска рака поджелудочной железы включают курение, хронический панкреатит в анамнезе, ожирение и химические воздействия (например, бета-нафтиламин, бензидин, асбест, бензол, хлорированные углеводороды). Употребление алкоголя и кофеина, по всей вероятности, не является фактором риска.
Определенную роль играет наследственность; 10% случаев рака поджелудочной железы ассоциированы с основным предрасполагающим генетическим компонентом. В настоящее время всем пациентам с диагнозом рака поджелудочной железы регулярно предлагается генетическое тестирование.
Общие справочные материалы
1. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17–48, 2023. doi: 10.3322/caac.21763
Симптомы и признаки рака поджелудочной железы
Симптомы рака поджелудочной железы, такие как боль и потеря веса, неспецифичны, что приводит к более позднему диагностированию, а к этому времени болезнь уже распространяется. К моменту установления диагноза у 90% пациентов имеется местно распространенная опухоль, прорастающая структуры забрюшинного пространства, распространяющаяся в регионарные лимфоузлы, либо метастазирующая в печень и легкие.
У большинства пациентов отмечается боль в верхнем отделе живота, как правило, иррадиирующая в спину. Часто наблюдается похудание. Аденокарциномы головки поджелудочной железы сопровождаются развитием обструктивной желтухи (которая может приводить к зуду) у 80–90% больных. Рак тела и хвоста поджелудочной железы может вызвать обструкцию селезеночной вены, что приводит к спленомегалии, варикозному расширению вен желудка и пищевода, а также к желудочно-кишечному кровотечению.
Рак поджелудочной железы служит причиной развития сахарного диабета у половины пациентов, с появлением симптомов гипергликемии (например, полиурии и полидипсии). Рак поджелудочной железы может также препятствовать выработке пищеварительных ферментов в поджелудочной железе (экзокринная недостаточность поджелудочной железы) у некоторых пациентов и нарушать расщепление пищи и усваивание питательных веществ (мальабсорбция). Это нарушение усваивания вызывает вздутие живота, газы и водянистую, маслянистую и/или зловонную диарею, что приводит к потере веса и гиповитаминозу.
Диагностика рака поджелудочной железы
КТ или магнитно-резонансная томография/магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРТ/МРХП), затем эндоскопическая ультрасонография с тонкоигольной аспирационной (ЭУЗИ/ТИА) биопсией
Исследование содержания антигена СА-19-9 для динамического наблюдения (не в качестве скрининга)
Предпочтительными исследованиями являются спиральная КТ брюшной полости с использованием панкреатической техники (трехфазный протокол, срезы изображения ≤ 5 мм) или МРТ/МРХПГ; за ними следует эндоскопическая ультрасонография с тонкоигольной аспирационной (ЭУЗИ/ТИА) биопсией для гистологического исследования и для оценки хирургической резектабельности. Обычно КТ или МРТ/МРХПГ выбирают исходя из наличия локального доступа к аппаратам и имеющегося опыта. Даже если эти визуализирующие тесты выявляют нерезектабельное образование или метастатическое поражение, для получения образца ткани выполняются эндоскопическая тонкоигольная аспирация под контролем ультразвука (EUS/FNA) или чрескожная игольная аспирация из доступного участка опухоли. Если при КТ выявлена потенциально резектабельная опухоль либо опухоль не выявлена вообще, целесообразно провести МРТ/МРХПГ или ультразвуковое эндоскопическое исследование для уточнения стадии болезни или выявления опухолей небольшого размера, не видимых на КТ.
У пациентов с обструктивной желтухой в качестве первой диагностической процедуры можно проводить эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). При ЭРХПГ часто устанавливают стент, чтобы уменьшить билиарную обструкцию и обеспечить возможность проведения любого предоперационного лечения.
Необходимо провести стандартные лабораторные исследования. Повышение уровня щелочной фосфатазы и билирубина указывают на наличие обструкции желчного протока или метастатического поражения печени. Исследование антигена СА-19-9, вырабатывающегося в поджелудочной железе, может применяться для наблюдения за течением заболевания при уже установленном диагнозе рака поджелудочной железы, а также как скрининговый тест в группе высокого риска (например, пациенты с врожденным панкреатитом, те, у кого ≥ 2 родственников 1-й линии имеют рак поджелудочной железы, синдром Пейтца-Егерса или мутации BRCA2 или HNPCC) Однако этот показатель не обладает достаточными чувствительностью и специфичностью для использования в скрининге общей популяции, уровень СА-19-9 не всегда повышен у пациентов с доказанным раком поджелудочной железы (например, у лиц, у которых его уровень остается в норме). Исходно повышенный уровень СА-19-9 должен уменьшаться на фоне эффективного лечения; последующее повышение указывает на прогрессирование заболевания. Уровни амилазы и липазы обычно в норме.
Лечение рака поджелудочной железы
Операция Уиппла (панкреатодуоденэктомия)
Неоадъювантная химиотерапия или сочетание химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия)
Симптоматическая терапия
В 80–90% случаев на момент диагностики опухоль является неоперабельной вследствие наличия метастазов или прорастания в крупные сосуды.
У пациентов, подвергающихся резекционной хирургии, тип выполняемой процедуры определяет локализация опухоли в поджелудочной железе. Опухоли в головке поджелудочной железы удаляют с помощью процедуры Уиппла. Опухоли шейки, тела или хвоста, как правило, удаляют с помощью дистальной панкреатэктомии, при которой головка поджелудочной железы остается на месте.
Из-за агрессивного характера этого заболевания и из-за трудностей переносимости химиотерапии после операции на поджелудочной железе все более популярным становится применение неоадъювантной (предоперационной) химиотерапии или химиолучевой терапии. Данные недавнего исследования свидетельствуют о том, что неоадъювантная химиотерапия показала положительный эффект на выживаемость у пациентов с погранично резектабельными опухолями (1). В другом исследовании схема FOLFIRINOX (фторурацил, оксалиплатин, лейковорин и иринотекан) показала среднюю общую выживаемость через 54 месяца после хирургической резекции и установила новый стандарт для химиотерапии среди тщательно отобранных пациентов с раком поджелудочной железы (2). Второй распространенной схемой лечения является комбинация гемцитабина с наб-паклитакселом (наночастицы альбуминосвязанного паклитаксела), которая, как было показано в другом исследовании, так же эффективна, как и схема FOLFIRINOX при периоперационном использовании (средняя общая выживаемость 23,2 месяца на схеме FOLFIRINOX по сравнению с 23,6 месяцами на комбинации гемцитабина с наб-паклитакселом) (3).
Если в ходе хирургического вмешательства обнаружена неоперабельная опухоль и имеется (или можно прогнозировать) нарушение проходимости желудка, двенадцатиперстной кишки или жечного протока, для устранения обструкции проводится наложение двойного обходного желудочного и билиарного анастомоза. При наличии неоперабельных образований и желтухи эндоскопическая установка билиарного стента позволяет достичь разрешения желтухи. Часто проводится дуоденальное стентирование. В связи с вероятностью осложнений, связанных со стентом, хирургическое вмешательство более целесобразно проводить при ожидаемой продолжительности жизни пациента с неоперабельной опухолью > 6–7 месяцев
Симптоматическое лечение
Анальгетики, зачастую опиоиды
В ряде случаев, процедуры для поддержания проходимости желчных путей
Иногда заместительная ферментная терапия
Большинство пациентов страдает от боли и имеют неблагоприятный прогноз. Симптоматическое лечение играет важную роль в контроле за течением болезни. На терминальной стадии заболевания должны быть обсуждены соответствующие меры ухода за пациентом (см. также Умирающий пациент).
При умеренной и интенсивной боли назначаются внутрь опиоиды в дозе, адекватной для облегчения боли. Возможная наркотическая зависимость не должна рассматриваться как препятствие для назначения анальгетических препаратов. При хронической боли наилучший эффект оказывают препараты длительного действия (например, фентанил, оксикодон, оксиморфон трансдермально). Чрескожная или оперативная блокада чревного сплетения позволяет добиться обезболивающего эффекта у некоторых пациентов. При наличии непереносимой боли дополнительное действие оказывают опиоиды в форме подкожного, внутривенного, эпидурального или интратекального введения.
Если паллиативное хирургическое лечение или эндоскопическая установка билиарного стента при обструктивной желтухе не привело к облегчению зуда, против зуда можно назначать холестирамин (4 г перорально от 1 до 4 раз в день).
При экзокринной недостаточности поджелудочной железы назначают препараты свиного панкреатина (панкреалипазы) в капсулах. Существует ряд доступных коммерческих продуктов, а количество фермента на капсулу варьирует. Необходимая дозировка зависит от симптомов пациента, степени стеатореи и содержания жира в рационе. Оптимальный показатель рН для ферментов внутри просвета равен 8; таким образом, некоторые врачи назначают ингибитор протонной помпы или H2-блокатор 2 раза в день
При наличии сахарного диабета необходим тщательный контроль его течения.
Справочные материалы по лечению
1. Versteijne E, van Dam JL, Suker M, et al: Neoadjuvant Chemoradiotherapy Versus Upfront Surgery for Resectable and Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Long-Term Results of the Dutch Randomized PREOPANC Trial. J Clin Oncol 40(11):1220-1230, 2022. doi: 10.1200/JCO.21.02233
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al: FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med 379(25):2395-2406, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809775
3. Sohal DPS, Duong M, Ahmad SA, et al: Efficacy of Perioperative Chemotherapy for Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 7(3):421-427, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.7328. Clarification and additional information. JAMA Oncol 23:e215278, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5278
Прогноз при раке поджелудочной железы
Прогноз рака поджелудочной железы зависит от стадии, но в целом прогноз неблагоприятный (5-летняя выживаемость составляет < 2%), поскольку на момент диагностики у многих пациентов заболевание находится в поздней стадии.
Основные положения
Рак поджелудочной железы характеризуется высокой летальностью, как правило, из-за диагностирования патологии только на поздних стадиях.
Известные факторы риска включают курение и хронический панкреатит в анамнезе.
Диагноз устанавливают на основании данных КТ или магнитно-резонансной томографии/магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРТ/МРХПГ) и эндоскопической ультрасонографии с биопсией; уровни амилазы и липазы, как правило, сохраняются нормальными, анализ на антиген СА-19-9 не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для его применения в программе скрининга населения.
В 80–90% случаев на момент диагностики опухоль является неоперабельной вследствие наличия метастазов или прорастания в крупные сосуды.
Наилучшие результаты онкологического лечения у пациентов, которые являются кандидатами для резекции, показывают комбинированная хирургия и химиотерапия.
Лечение также включает адекватное обезболивание, наложение желудочных и кишечных анастомозов для устранения симптомов обструкции, в ряде случаев – назначение препаратов панкреатических ферментов.
Цистаденокарцинома
Цистаденокарцинома – редко встречающийся аденоматозный рак поджелудочной железы, развивающийся в результате злокачественного перерождения слизистой цистаденомы и проявляющийся болью в верхнем отделе живота и пальпируемым образованием.
Диагноз цистаденокарцинома основывается на данных КТ или МРТ брюшной полости, при которых, как правило, определяется кистозное образование, содержащее детрит; картина может быть ошибочно истолкована как аденокарцинома с участками некроза, либо как псевдокиста поджелудочной железы.
В отличие от протоковой аденокарциномы, цистаденокарцинома характеризуется относительно хорошим прогнозом. Лишь у 20% пациентов во время операции выявляются метастазы; полное удаление опухоли методом дистальной панкреатэктомии или при операции Уиппла обеспечивает 5-летнюю выживаемость 65%.
Внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли
Внутрипротоковые папиллярно-муциновые новообразования (ВПМН) — это кистозные новообразования, которые приводят к гиперсекреции слизи и обструкции протоков. Гистологически может быть представлен доброкачественной, злокачественной или пограничной опухолью. В большинстве случаев (80%) развивается у женщин, в 66% случаев локализуется в хвосте поджелудочной железы.
Внутрипротоковые папиллярно-муцинозные опухоли (ВПМО) в целом подразделяются на три типа: с поражением ГПП, с поражением боковых ветвей ГПП и смешанные.
ВПМО с поражением ГПП диагностируются, когда опухоль поражает главный проток поджелудочной железы. Это обычно приводит к дилатации главного протока (часто до > 10 мм), а также к выделению муцина через сфинктер Одди. ВПМО с поражением ГПП несут высокий риск развития основного предрасполагающего онкологического заболевания, и когда они диагностируются, пациентам обычно предлагают хирургическую резекцию.
ВПМО с поражением боковых ветвей ГПП являются результатом неопластического поражения боковых ветвей главного протока поджелудочной железы. Эти опухоли не приводят к расширению главного панкреатического протока. В отличие от ВПМО с поражением ГПП, ВПМО с поражением боковых ветвей ГПП имеют переменный риск развития рака, решение об оперировании или обследовании опухоли основывается на серии визуализационных и эндоскопических тестов (часто с биопсией и анализом кистозной жидкости). Если предлагается наблюдение, оно обычно представляет собой комбинацию методов визуализации и эндоскопического УЗИ.
Смешанные ВПМО имеют характеристики как ИПМН главного протока, так и ИПМН ветвистого протока, а именно приводят к расширению как главного протока, так и связанных с ним боковых ветвей. Смешанные ВПМО имеют тот же профиль риска малигнизации, что и ВПМО главного протока, и лечат их аналогично с помощью хирургической резекции.
Симптомы ВПМО включают боль и рецидивирующие приступы панкреатита. Часто они обнаруживаются случайно при визуализации в поперечном сечении, которая проводится по другим причинам.
Диагноз ВПМО ставится на основании поперечных изображений, сделанных с помощью КТ или МРТ. Часто для уточнения диагноза используется эндоскопическое УЗИ с аспирацией и цитологическим исследованием. Классическим признаком при эндоскопии, который указывает на ВПМО с поражением ГПП, является симптом "рыбьего глаза", вызванный выделением муцина из сфинктера Одди.
Хирургическая резекция - это предпочтительный метод лечения для пациентов с интрадуктальной папиллярно-муцинозной опухолью с тяжелой дисплазией, которая прогрессировала до инвазивной карциномы или имеет признаки, которые предполагают высокий риск развития рака. У пациентов с основным предрасполагающим онкологическим заболеванием послеоперационная системная терапия аналогична таковой при аденокарциноме поджелудочной железы.
После хирургического удаления опухоли 5-летняя выживаемость составляет > 95% при доброкачественной и пограничной опухоли, 50–75% – при злокачественной.
