Гормональная взаимосвязь между гипоталамусом, передней долей гипофиза и яичниками регулирует женскую репродуктивную систему.
В гипоталамусе секретируется короткий пептид, гонадотропин-рилизинг-гормон, известный также как ГнВГ, и рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (РГЛГ).
Гонадотропин-высвобождающий гормон регулирует выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из специализированных клеток (гонадотропов) передней доли гипофиза (см. рисунок Система ЦНС-гипоталамус-гипофиз-гонады и органы-мишени). Эти гормоны выделяются в циклическом ритме каждые 1–4 часа. ЛГ и ФСГ активируют овуляцию, вызывают секрецию эстрадиола (эстрогена) и прогестерона в яичниках.
Эстрогены и прогестерон, связанные с белками плазмы, циркулируют в кровяном русле. Только свободные эстрогены и прогестерон проявляют биологическую активность. Они стимулируют органы-мишени репродуктивной системы (например, матку, влагалище) и молочные железы. Эти гормоны обычно ингибируют(так называют негативную обратную связь) секрецию гонадотропинов, но в определенных случаях (например, примерно во время овуляции), могут стимулировать ее.
Ось центральная нервная система-гипоталамус-гипофиз-гонады и органы-мишени.
Яичниковые гормоны имеют прямое и опосредованное влияние на другие ткани (например, кости, кожу, мышцы). ФСГ = фолликуло-стимулирующий гормон; ГнВГ = гонадотропин-высвобождающий гормон; ЛГ = лютеинизирующий гормон. |
Пубертатный период
Половое созревание – это период последовательного приобретения ребенком физических характеристик взрослого человека, которые определяют состояние зрелости и способность к деторождению. Уровень ЛГ и ФСГ достаточно высок при рождении, затем в течение нескольких месяцев он падает и остается низким вплоть до периода полового созревания. До полового созревания в репродуктивных органах-мишенях происходят незначительные изменения.
Возраст наступления пубертатного периода
Возраст начала пубертатного периода и скорость развития различных его этапов зависят от различных факторов. За последние 150 лет возраст начала полового созревания уменьшился, прежде всего из-за улучшения состояния здоровья и качества пищи, но эта тенденция стабилизировалась. В США средний возраст начала полового созревания составляет 12,5 лет, однако этот показатель варьирует в зависимости от этнической принадлежности (1).
Половая зрелость у девочек с повышенной массой тела наступает раньше среднего, а у девочек со значительным недобором массы тела и при недостаточном питании –позже среднего (2). Согласно этим наблюдениям, для полового созревания необходима критическая масса тела или количество жира.
Множество других факторов влияют на момент начала пубертатного периода и на то, как быстро он развивается. К примеру, существуют некоторые данные, свидетельствующие, что ограничение внутриутробного роста, особенно, с последующим перекармливанием, могут способствовать более раннему началу пубертатного периода и более быстрому его развитию (3). Например, некоторые данные свидетельствуют о том, что у детей, рожденных с низкой для данного гестационного возраста массой, наблюдается более быстрое прогрессирование полового созревания (4).
У девочек, чьи матери имели более ранний возраст наступления менархе, половое созревание наступает раньше (5); на половое созревание также влияет географическое положение и окружающие токсиканты (6).
Физические изменения при половом созревании
В течение подросткового периода последовательно происходят физические изменения (см. рисунок Пубертатный период— когда развиваются женские половые признаки).
Развитие молочных желез (см. рисунок Схематическое изображение стадий I-V созревания молочных желез у девочек по Таннеру [7]) и начало ускорения роста – это первые изменения, характеризующие этот этап.
Затем появляются волосы на лобке и в подмышках (см. рисунок Схематическое изображение стадий I-V созревания молочных желез по Таннеру), наступает пик роста.
Менархе (первые месячные) наступает примерно через 2-3 года после начала развития молочных желез. Менструальные циклы обычно нерегулярны после менархе, и может пройти до 5 лет, пока они становятся регулярными. Ускорение роста замедляется после начала менархе. конституционные особенности телосложения изменяются, расширяется область таза и бедер. Увеличивается количество подкожного жира и происходит его накопление на бедрах.
Механизмы, инициирующие половое созревание
Механизмы, инициирующие половое созревание, неясны.
Основными факторами, которые влияют на высвобождение ГнВГ есть нейротрансмиттеры и пептиды (например, гамма-аминомасляная кислота [ГАМК], белая фракция протеина). В детстве эти факторы могут тормозить высвобождение гонадотропин-высвобождающего гормона, а затем инициировать его высвобождение, что вызывает преждевременное половое созревание. В раннем пубертате выброс гипотапамического гонадотропин-высвобождающего гормона становится менее чувствительным к торможению эстрогенами и прогестероном. В результате увеличивается выброс гонадотропин-высвобождающего гормона, который стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, которые, в свою очередь, стимулируют выработку половых гормонов, прежде всего эстрогенов. Эстроген стимулирует развитие вторичных половых признаков.
Рост лобковых и подмышечных волос стимулируется надпочечниковыми андрогенами дегидроэпиандростеронами (ДЭА) и сульфатами ДЭА; Производство этих андрогенов увеличивается за несколько лет до полового созревания в период, называемый адренархе.
Пубертатный период - период развития женских половых признаков
Показатели отражают нормальный диапазон значений. |
Схематическое изображение стадий I-V созревания молочных желез по Таннеру у девочек
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969; used with permission. |
Схематическое изображение стадий I-V созревания молочных желез по Таннеру
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; used with permission. |
Справочные материалы по пубертатному периоду
1. Anderson SE, Must A: Interpreting the continued decline in the average age at menarche: results from two nationally representative surveys of U.S. girls studied 10 years apart. J Pediatr 147 (6):753–60 2005.doi: 10.1016/j.jpeds.2005.07.016
2. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123 (1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146
3. Darendeliler F: IUGR: Genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 33 (3):101260, 2019. doi: 10.1016/j.beem.2019.01.001 Epub 2019 Jan 22.
4. Veening MA, van Weissenbruch MM, Roord JJ, de Delmemarre-van Waal HA: Pubertal development in children born small for gestational age. J Pediatr Endocrinol Metab 17 (11):1497–505, 2004. doi: 10.1515/jpem.2004.17.11.1497
5. Sørensen S, Brix N, Ernst A, et al: Maternal age at menarche and pubertal development in sons and daughters: A Nationwide Cohort Study. Hum Reprod 33 (11):2043–2050, 2018. doi: 10.1093/humrep/dey287
6. Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al: Worldwide secular trends in age at pubertal onset assessed by breast development among girls: A systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr 174 (4):e195881, 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5881
7. Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969.
Развитие фолликулов в яичнике
Плод женского пола имеет конечное число предшественников яиц (половых клеток). Герминогенные клетки сперва представляют собой примордиальные оогонии, которые мигрируют из эндодермы желточного мешка в экстраэмбриональной области в недифференцированный генитальный гребень и становятся оогониями. Оогонии дифференцируются в первичные ооциты и заметно пролиферируют за счет митоза (однократное деление на две идентичные диплоидные клетки), в результате чего к 5-му месяцу беременности появляется около 7 млн ооцитов. В течение 3-го месяца беременности у некоторых оогоний начинается мейоз и наступает остановка в профазе мейоза I до полового созревания. Мейоз протекает в две фазы; это приводит к делению на четыре гаплоидные клетки. К 7-му месяцу беременности вокруг всех жизнеспособных герминогенных клеток развивается слой гранулезных клеток, формируя примордиальный фолликул. После 4 месяца гестации оогонии (а позже ооциты) начинают спонтанно погибать, в процессе гибнет около 99,9% оогоний.
Гаметогенез у женщин и мужчин
Гаметогенез – это процесс развития от первичных половых клеток до зрелых гамет: оогенез у женщин и сперматогенез у мужчин. У женщин и мужчин он начинается с диплоидных половых клеток, которые затем подвергаются митозу, мейозу и цитодифференцировке в гаплоидную гамету. |
В период полового созревания ооцит завершает мейоз I с образованием одного вторичного ооцита и одного полярного тельца; эти клетки задерживаются в метафазе мейоза II.
ФСГ индуцирует рост фолликулов в яичниках. В течение каждого менструального цикла отмечается ускоренный рост 3–30 фолликулов. Обычно в каждом цикле достигает овуляции только один фолликул. Такой доминантный фолликул высвобождает ооцит во время овуляции и вызывает артезию других фолликулов. В результате двух мейотических делений образуется одна яйцеклетка – одна непосредственно перед овуляцией, а вторая – при проникновении сперматозоида. При каждом мейотическом делении выделяются полярные тельца, содержащие избыток генетического материала. С увеличением возраста матери ооциты, длительно существующие в профазе мейоза, могут отвечать за генетические аномалии у плода (1).
Справочные материалы по развитию фолликула в яичнике
1. Jones KT: Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update 14:143–158, 2008.
Менструальный цикл
Менструация – это периодические кровянистые выделения с отторженным эндометрием (общепринятое название – месячные или менструальное кровотечение) из матки через влагалище. Это вызвано быстрым снижением выработки яичниками прогестерона и эстрогена, что имеет место во время каждого цикла при отсутствии беременности. Менструация происходит в течение всей репродуктивной жизни женщины.
Менопауза определяется через 1 год после последней менструации.
Нормальная продолжительность менструаций составляет от 4,5 до 8 дней (1). Кровопотеря во время менструации составляет в среднем 30 мл (нормальный диапазон – 5–80 мл) и обычно обильная кровопотеря отмечается на 2-й день. Поскольку пациентки не измеряют объем менструальной крови, чрезмерно тяжелые или легкие менструации определяются на основании их ощущений и количества использованных прокладок или тампонов; пропитанные прокладка или тампон поглощают от 5 до 15 мл крови. Обычная менструальная кровь не сворачивается (если кровотечение не очень сильное), вероятно, потому что фибринолизин и другие факторы ингибируют свертывание.
Средняя продолжительность менструального цикла —;28 дней (нормальный диапазон составляет 24–38 дней). Самые длительные периоды между менструациями наблюдаются сразу после наступления менархе и перед менопаузой, когда овуляция происходит нерегулярно. У человека менструация считается регулярной, когда продолжительность самого короткого и самого длинного циклов варьирует от ± 2–20 дней. Продолжительность менструального цикла рассчитывается как число дней от первого дня менструации в одном цикле до первого дня в следующем цикле.
Менструальный цикл можно разделить на фазы. Яичник проходит следующие фазы:
Фолликулярная (преовуляторная)
Овуляторный
Лютеиновая (постовуляторная—см. рисунок Идеализированные циклические изменения гипофизирующих гонадотропинов, эстрадиола (E2), прогестерона (Р) и эндометрия во время нормального менструального цикла))
Эндометрий также испытывает циклические изменения во время различных фаз:
Менструальный
Пролиферативную
Секреторную
Фолликулярная фаза
Длительность этой фазы больше варьируется по сравнению с другими.
Вранней фолликулярной фазе (первая половина фолликулярной фазы), основным событием является
Рост новых фолликул
В это время гонадотропы передней доли гипофиза содержат небольшое количество ЛГ и ФСГ, и определяются низкие значения эстрогенов и прогестерона. В результате отмечается незначительное увеличение секреции ФСГ, что приводит к росту фолликулов. Спустя 1–2 дня после увеличения уровня ФСГ происходит медленное увеличение уровня ЛГ. В фолликулах вскоре увеличивается выработка эстрадиола, который стимулирует синтез ЛГ и ФСГ, но тормозит их секрецию.
В течение поздней фолликулярной фазы (2-я половина фолликулярной фазы) доминантный фолликул созревает и в нем накапливаются гранулезные клетки, секретирующие гормоны, фолликул с фолликулярной жидкостью увеличивается, достигая размера 18–20 мм перед овуляцией. Снижаются уровни ФСГ, и в меньшей степени уменьшаются уровни ЛГ. Уровни ФСГ и ЛГ изменяются в разной степени, потому что эстрадиол тормозит секрецию ФСГ сильнее, чем ЛГ. Кроме того, растущие фолликулы вырабатывают гормон ингибин, который подавляет выработку ФСГ, но не тормозит выработку ЛГ. Другими факторами могут быть несоизмеримые периоды полувыведения гормонов (20–30 минут для ЛГ и 2–3 часа для ФСГ). Уровни эстрогенов, в частности эстрадиола, увеличиваются экспоненциально.
Овуляторная фаза
При овуляции происходит выход яйцеклетки из фолликула.
К этому периоду уровень эстрадиола достигает максимума. Также начинает увеличиваться уровень прогестерона.
Накопленный ЛГ освобождается в больших количествах (пик ЛГ) в течение 36–48 часов; также отмечается менее значительное увеличение ФСГ в этот период. Циклический выброс ЛГ происходит, потому что в это время высокие уровни эстрадиола в яичниках вызывают секрецию ЛГ гонадотропами (положительная обратная связь). Циклический выброс ЛГ также стимулируется ГнВГ и прогестероном. В течение пика выброса ЛГ происходит уменьшение уровней эстрадиола, но уровни прогестерона продолжают увеличиваться. Выброс ЛГ стимулирует ферменты, которые инициируют разрыв фолликула и выход зрелой яйцеклетки в течение 16–32 часов. Выброс ЛГ также вызывает завершение первого мейотического деления ооцита в течение 36 часов.
Лютеиновая фаза
После высвобождения яйцеклетки доминантный фолликул трансформируется в желтое тело.
Длительность этой фазы является самой постоянной и составляет в среднем 14 дней, после которой, при отсутствии беременности, желтое тело регрессирует.
Желтое тело секретирует прежде всего прогестерон в увеличивающихся количествах, достигающих максимума (приблизительно 25 мг/день) спустя 6–8 дней после овуляции. Прогестерон стимулирует развитие секреторных изменений в эндометрии, что является необходимым для имплантации эмбриона. Поскольку прогестерон является термогенным, для этой фазы цикла характерно увеличение базальной температуры на 0,5° С.
Поскольку уровни циркулирующих эстрадиола, прогестерона и ингибина высоки в течение всей лютеиновой фазы, то отмечается снижение ЛГ и ФСГ. Если беременность не наступает, уровни эстрадиола и прогестерона снижаются в конце этой фазы, а желтое тело дегенерирует в белое тело.
В случае имплантации, желтое тело не регрессирует, и на раннем этапе беременности продолжает функционировать, продолжая продуцировать прогестерон, за счет человеческого хорионического гонадотропина, который вырабатывается развивающимся эмбрионом.
Нормальный менструальный цикл
Этот рисунок показывает идеализированные циклические изменения гипофизирующих гонадотропинов, эстрадиола (E2), прогестерона (Р) и эндометрия во время нормального менструального цикла. |
Менструальный цикл. Ссылки
1. Fraser IS, Critchley HOD, Broder M, Munro MG: The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med 29 (5):383–390 2011. doi: 10.1055/s-0031-1287662 Epub 2011 Nov 7.
Циклические изменения в других репродуктивных органах
Эндометрий
Эндометрий, состоящий из желез и стромы, имеет базальный слой, спонгиозный промежуточный слой и слой компактных эпителиальных клеток, выстилающих полость матки. Губчатый и эпителиальный слои вместе формируют функциональный слой – временный слой, который отторгается во время менструаций.
Во время менструаций эндометрий циклически проходит собственные фазы:
Менструальный
Пролиферативную
Секреторную
После менструации эндометрий, как правило, тонкий с плотной стромой и узкими ровными трубчатыми железами, выстеленными низким цилиндрическим эпителием. При возрастании уровня эстрадиола в поздней овариальной фолликулярной фазе (пролиферативная фаза эндометриального цикла) интактный базальный слой регенерирует и восстанавливает эндометрий до его максимальной толщины. Слизистая оболочка утолщается, трубчатые железы удлиняются и извиваются.
Овуляция происходит в начале секреторной фазы эндометриального цикла. Во время овариальной лютеиновой фазы прогестерон стимулирует эндометриальные трубчатые железы, которые расширяются, заполняются гликогеном и становятся секреторными, при этом увеличивается васкуляризация стромы. Поскольку в поздней лютеиновой/секреторной фазе уровни эстрадиола и прогестерона снижаются, строма становится отечной, и эндометрий и его сосуды подвергаются некрозу, это приводит к кровотечению и менструации (менструальная фаза эндометриального цикла). Фибринолитическая активность эндометрия снижает вероятность образования сгустков во время менструальных кровотечений.
Поскольку гистологические изменения являются специфичными для каждой фазы менструального цикла, то фаза цикла и ответ ткани на гормональную стимуляцию могут быть подтверждены биопсией эндометрия.
Шейка матки
Шейка матки служит барьером, ограничивающим доступ к полости матки.
В течение фолликулярной фазы растет уровень эстрадиола, что приводит к усилению кровоснабжения шейки матки и ее отеку, увеличению количества цервикальной слизи, повышению ее растяжимости, и концентрации соли (хлорида натрия или хлорида калия). Происходит открытие наружного зева и заполнение его слизью при овуляции.
В течение лютеиновой фазы рост уровня прогестерона приводит к густоте цервикальной слизи и меньшей растяжимости, снижая эффективность проникновения спермы.
Фазу менструального цикла иногда можно идентифицировать с помощью микроскопического исследования цервикальной слизи, высушенной на предметном стекле; появление симптома папоротника (арборизация слизи) указывает на увеличение содержания солей в цервикальной слизи. Симптом папоротника выявляется перед овуляцией, когда повышены уровни эстрогенов; он отсутствует или минимально выражен в течение лютеиновой фазы. Кристаллизация слизи, растяжимость (эластичность) слизи возрастает при возрастании уровней эстрогена (например, непосредственно перед овуляцией); эти изменения можно использовать для выявления периовуляторной (фертильной) фазы менструального цикла.
Влагалище
В ранней фолликулярной фазе, когда уровень эстрадиола невысок, влагалищный эпителий тонкий и бледный. В поздней фолликулярной фазе, когда уровень эстрадиола увеличивается, сквамозные клетки созревают и ороговевают, что приводит к утолщению влагалищного эпителия.
Во время лютеиновой фазы увеличивается количество неороговевших промежуточных клеток, а количество лейкоцитов и количество продуктов распада клеток возрастает по мере того, как распространяются зрелые плоские клетки.
