Гестационная трофобластическая болезнь – это пролиферация ткани трофобласта у беременных или женщин, у которых недавно закончилась беременность. Проявления заболевания могут включать чрезмерное увеличение матки, рвоту, влагалищные кровотечения и преэклампсию, обычно манифестирующую на ранних стадиях беременности. Диагностика включает измерение уровня бета-субъединицы ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), тазовую ультрасонографию и биопсию для подтверждения диагноза. Опухоли удаляют с помощью вакуумного кюретажа. Если после удаления опухоли заболевание персистирует, назначают химиотерапию.
Гестационная трофобластическая болезнь включает в себя спектр пролиферативных расстройств, варьирующих от неопухолевого пузырного заноса до злокачественных опухолевых заболеваний. Эти нарушения происходят из трофобластического слоя эмбриона, который окружает бластоцисту и развивается в хорион и амнион (см. рисунок Плацента и эмбрион примерно в 11 4/7 недель беременности).
Гестационная трофобластическая болезнь развивается во время или после маточной или эктопической беременности. Риск увеличивается при беременности у женщин на крайних этапах репродуктивной жизни, особенно после 45 лет. Во время беременности заболевание обычно приводит к самопроизвольному аборту, эклампсии или гибели плода.
Гестационная трофобластическая болезнь классифицируется как пузырный занос или гестационные трофобластические неоплазии:
Пузырный занос является доброкачественной опухолью плаценты со злокачественным потенциалом. Они состоят из пролифераций ворсинчатых трофобластов. Также они классифицируются как полный или частичный пузырный занос.
Гестационные трофобластические неоплазии являются злокачественными опухолями плаценты. Эти опухоли включают постмолярную гестационную трофобластическую неоплазию (гестационную трофобластическую неоплазию, которая развивается после молярной беременности), плацентарную трофобластическую опухоль, эпителиоидную трофобластическую опухоль, хориокарциному и инвазивный пузырный занос.
Пузырный занос наиболее часто развивается у женщин < 17 или > 35 лет, а также у женщин, которые ранее уже перенесли гестационную трофобластическую болезнь. В США пузырный занос обнаруживается в 1 случае на 1000-1200 беременностей и в 1 случае на 600 искусственных абортов (1, 2). Они обычно диагностируются в течение первой половины беременности.
Выделяют два основных типа пузырного заноса:
Полный пузырный занос: плацентарная ткань является патологической, плодные ткани не формируются. Полные пузырные заносы являются диплоидами. Большинство из них имею хромосомный набор 46XX и являются результатом оплодотворения одним сперматозоидом, который затем дуплицируется; ядро яйцеклетки либо отсутствует, либо инактивировано. Тем не менее, некоторые из них являются результатом диспермического оплодотворения и могут быть причиной хромосомного набора 46 XY.
Частичный пузырный занос: частичная молярная беременность может содержать нормальную плацентарную ткань с аномальной плацентарной тканью. Может развиться плод, но он не может выжить; выкидыш обычно происходит на ранних сроках беременности. Частичные пузырные заносы являются диплоидными или триплоидными в результате оплодотворения двумя сперматозоидами.
Большинство (> 80% случаев) пузырного заноса являются доброкачественными. У пациентов с предшествующим частичным или полным пузырным заносом частота повторных пузырных заносов в последующих беременностях составляет 1–2%. Пациенткам, перенесшим ранее пузырный занос, проводят ультрасонографию на ранних сроках последующих беременностей, а также патоморфологическое исследование плаценты. Пациентам с последующими молярными беременностями требуется генетическое исследование зародышевой линии на наличие мутаций в: NLRP7 и KHDC3L.
Хориокарцинома развивается после 2–3% пузырных заносов, имеющих форму водоворота, чаще после полного пузырного заноса, чем после частичного. После полного пузырного заноса у 15–20% пациентов наблюдается гестационная трофобластическая неоплазия. Инвазивный пузырный занос возникает в 15% случаев, а метастатическая болезнь – в 5%. После частичного внутриматочного разрастания местное прорастание встречается в 3–5% случаев, метастатические процессы редки (3).
Общая частота гестационной трофобластической неоплазии составляет около 1/40000 беременностей (4). Риск постмолярной гестационной трофобластической неоплазии увеличивается, если пациенты старше 40 лет или имеют предэвакуационную ХГЧ > 100 000 мМЕ/мл, чрезмерное увеличение матки или текалютеиновой кисты > 6 см.
CNRI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Общие справочные материалы
1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. Lancet 376 (9742):717–729, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2
2. Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073
3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
Симптомы и признаки гестационной трофобластической болезни
Начальные проявления пузырного заноса похожи на проявления при ранних сроках беременности, но на 10–16-й неделе беременности матка часто становится больше, чем предполагается на этом сроке. Как правило, у женщин положительный тест на беременность, наблюдаются влагалищное кровотечение и тяжелая тошнота и рвота (чрезмерная рвота беременных), движения плода и сердечные тоны плода отсутствуют. Вагинальное выделение гроздевидной ткани с большой долей вероятности позволяет предположить наличие этого заболевания.
Возможны следующие осложнения:
Сильное кровотечение с возможным геморрагическим шоком
Текалютеиновые кисты яичников
Менее распространенные осложнения включают: инфекция матки и сепсис.
Трофобластическая опухоль плацентарной площадки, как правило, проявляется в виде кровотечения.
Хориокарцинома обычно проявляется симптомами, обусловленными метастазами в легких, печени или головном мозге.
Гипертиреоз более распространен среди женщин с гестационной трофобластической болезнью, чем у женщин без нее. Симптомы могут включать тахикардию, повышение температуры кожных покровов, потливость, непереносимость жары и умеренный тремор.
Гестационная трофобластическая болезнь не влияет на последующую фертильность и не предрасполагает к пренатальным или перинатальным осложнениям (например, врожденным порокам развития, самопроизвольным абортам) при последующих беременностях.
Диагностика гестационной трофобластической болезни
Определение бета-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови (бета-ХГЧ)
УЗИ органов малого таза
Патологическое исследование содержимого эвакуированного из матки или биопсия эндометрия
Гестационную трофобластическую болезнь подозревают у женщин с положительным результатом теста на беременность и любым из следующих симптомов:
Неожиданно высокие уровни бета-ХГЧ были обнаружены во время тестирования на беременность (кроме случаев трофобластической опухоли плаценты и эпителиоидной трофобластической опухоли, которые приводят к низким уровням бета-ХГЧ)
Размер матки больше, чем предполагается на данном сроке беременности
Симптомы или признаки преэклампсии в 1-м или 2-м триместре
Вагинальное выделение гроздевидной ткани
Наводящие результаты (например, опухоль,содержащая множественные кисты, отсутствие плода и амниотической жидкости) принаблюдении во время проведения УЗИ для оценки беременности
Необъяснимые метастазы у женщин детородного возраста с неизвестной первичной опухолью
Постмолярная гестационная трофобластическая неоплазия чаще всего диагностируется на основании уровня ХГЧ и должна быть исключена, если аномальное маточное кровотечение возникает после любой беременности.
Здравый смысл и предостережения
|
Если подозревают гестационную трофобластическую опухоль, анализ включает в себя измерение уровня бета-ХГЧ в сыворотке крови, и, если это не сделано ранее, назначается ультразвуковое исследование полости таза. Результаты (например, очень высокие уровни бета-ХГЧ, классические ультрасонографические данные) могут указывать на диагноз, но диагноз должен быть подтвержден гистологически путем оценки содержимого эвакуированного содержимого матки или биопсии эндометрия. Как правило, уровни бета-ХГЧ высокие у пациентов с инвазивным невусом или хориокарциномой и низкие у пациентов с трофобластической опухолью плацентарного ложа или эпителиоидной трофобластической опухолью.
Инвазивный пузырный занос и хориокарциному подозревают, если результаты биопсии выявляют инвазивный характер заболевания, а также если уровень бета-ХГЧ остается выше предполагаемого после лечения пузырного заноса (см. далее).
При уровне бета-ХГЧ > 100 000 мМЕ/мл (> 100 000 МЕ/л) проводят тесты для оценки функции щитовидной железы с целью выявления гипертиреоза.
При диагностике гестационной трофобластической неоплазии клиницисты должны проверить наличие метастазов. Необходимо провести КТ грудной клетки, брюшной полости и органов таза. УЗИ органов малого таза или МРТ могут быть полезны, если необходима лучшая визуализация опухоли матки или если имеются текалютеиновые кисты яичников. Метастазы в другие места обычно возникают только после того, как произошло метастазирование в легкие.
Стадирование
Перед началом лечения гестационной трофобластической болезни назначают следующее:
Этап, основанный на системе стадирования 2000 года Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) (см. таблицу FIGO Анатомическое стадирование гестационной трофобластической неоплазии)
Оценка риска на основе модифицированной системы прогностической оценки Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] (см. таблицу Шкала оценки развития метастатической гестационной трофобластической болезни ВОЗ)
Обе системы коррелируют с клиническими исходами и выявляют пациентов с риском неэффективности лечения.
Анатомические стадии гестационной трофобластической неоплазии, предложенные Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO)
Стадия | Описание |
|---|---|
I | Ограничена телом матки |
II | Разрастание за пределы матки, но ограничено структурами половой системы (придатки, влагалище, широкая связка) |
III | Распространение в легкие, с или без вовлечения половых путей |
Внутривенно | Распространение во все другие отдаленные участки (например, мозг, печень, почки, желудочно-кишечный тракт) |
Adapted from staging established by the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:86–93, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13877 | |
Лечение гестационной трофобластической болезни
Удаление опухоли путем вакуумного кюретажа или гистерэктомии (если фертильность нежелательна, особенно у женщин > 40 лет)
Дальнейшее обследование для определения, является ли заболевание персистирующим и какова распространенность опухоли
Химиотерапия при персистирующем заболевании
Контрацепция после лечения персистирующего заболевания
(См. также National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)
Как правило, любой тип гестационной трофобластической болезни может быть успешно диагностирован и вылечен, а фертильность может быть сохранена. Желание сохранить фертильность следует обсуждать при планировании лечения гестационной трофобластической болезни.
Пузырный занос, инвазивный пузырный занос, трофобластическую опухоль плацентарной площадки и эпителиоидную трофобластическую болезнь удаляют путем вакуумного кюретажа. В качестве альтернативы, возможно выполнение гистерэктомии, если пациентка не планирует беременностей.
Проводится рентгенография органов грудной клетки. Сывороточный уровень бета-ХГЧ измеряется серийно. Эффективная контрацепция рекомендуется во время мониторинга ХГЧ. Если уровень бета-ХГЧ не нормализуется в течение 10 недель, болезнь классифицируют как персистирующую. В этом случае требуется выполнить КТ головного мозга, грудной клетки, абдоминальной и тазовой областей. По результатам этих исследований заболевание классифицируют как метастатическое или неметастатическое.
При персистирующей трофобластической болезни обычно назначают химиотерапию. Лечение считается успешным, если по меньшей мере в 3-х последовательных результатах исследования с интервалом в 1 неделю уровни бета-ХГЧ в сыворотке крови нормальны. Важно не допустить наступление беременности на протяжении 6 месяцев после лечения, потому что беременность повысит уровни бета-ХГЧ, что затруднит определение того, было ли лечение успешным. Обычно назначают пероральные контрацептивы на 6 месяцев; альтернативно можно использовать любой эффективный метод контрацепции.
Для большинства типов гестационной трофобластической неоплазии основным методом лечения является химиотерапия.
Метастазы с низким риском могут быть излечены, часто с помощью одного химиотерапевтического агента (например, метотрексат, актиномицин D [дактиномицин]). Многокомпонентная химиотерапия является приемлемой альтернативой.
Как актиномицин D, так и метотрексат являются эффективными препаратами первой линии без единого мнения относительно того, какой препарат является более эффективным и является причиной наименьшей заболеваемости. В мета-анализ было включено 1674 пациента с гестационной трофобластической неоплазией низкого риска и сравнивались эти 2 агента. Актиномицин D ассоциирован с более высоким полным ответом (80,2% против 65,1%; отношение шансов 2,15). Тошнота, рвота и алопеция были более частыми в группе, получавшей актиномицин D, а у пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась меньшая токсичность для печени (1).
Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений (NCCN) рекомендует многодневную терапию метотрексатом или метотрексатом/фолатом. Если у пациентов есть противопоказания к схемам лечения, содержащим метотрексат, рекомендуется схема, содержащая актиномицин D. Уровни сывороточного ХГЧ контролируют во время химиотерапии и после нормализации уровня ХГЧ. Обычно назначают дополнительные циклы консолидационной терапии.
Гистерэктомия укорачивает продолжительность и объем химиотерапии, необходимой для достижения ремиссии у пациентов с заболеванием низкого риска. После гистерэктомии пациентам по-прежнему требуется химиотерапия и мониторинг уровня сывороточного ХГЧ.
Если лечение успешное, уровни ХГЧ должны снижаться на ≥ 10% в течение трех циклов лечения. Альтернативное лечение необходимо, если присутствует выраженная токсичность или если уровни ХГЧ
не уменьшаются, как ожидалось.
Увеличение > 10% в течение двух циклов
Для пациентов, ранее получавших многодневную терапию метотрексатом, рекомендуется 5-дневный прием актиномицина D.
Все пациенты с гестационной трофобластической неоплазией высокого риска (оценка риска ВОЗ > 6) должны быть направлены к специалистам. Метастатическая болезнь высокого риска требует агрессивной полихимиотерапии потому что у пациентов может развиться резистентность при использовании одного препарата. EMA-CO является наиболее широко используемой комбинированной терапией. В него входит этопозид, метотрексат и дактиномицин (EMA), чередующиеся с циклофосфамидом и винкристином (CO). Хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия часто являются частью первичного лечения.
Выживаемость в специализированных центрах превышает 86% (2). Мета-анализ включал 2276 пациентов с гестационной трофобластической неоплазией высокого риска; лечение включало химиотерапию в 99,7%, хирургическое вмешательство в 35,8% и лучевую терапию в 4,9%. Полный ответ на первичную химиотерапию составил 79,7%, а смертность – 10%. Наиболее часто применяемыми схемами химиотерапии были EMA/CO или EMA/EP, которые были связаны с более низкой смертностью, чем другие схемы химиотерапии (8,1% против 12,4%, отношение шансов 0,42) и более высокой вероятностью полного ответа (75,9% против 60,7%, отношение шансов 2,98). Исследование показало, что химиотерапия (EMA/CO или EMA/EP) была ассоциирована с улучшением результатов. Смертность была выше у пациентов со сверхвысоким риском, рецидивами и заболеванием после доношенной беременности (3).
Лечение гестационной трофобластической неоплазии высокого риска, резистентной к начальной химиотерапии, затруднено. Варианты включают:
EMA/EP (этопозид/метотрексат/актиномицин D/этопозид/цисплатин)
Паклитаксел/этопозид, чередующийся с цисплатином/этопозидом
Многодневные схемы приема этопозида/цисплатина
Высокодозная химиотерапия с поддержкой стволовыми клетками
Рецептор программируемой смерти 1 (PD-1) присутствует почти во всех случаях гестационной трофобластической болезни. Некоторым пациентам с лекарственно-устойчивой формой гестационной трофобластической неоплазии назначают ингибиторы контрольных точек (пембролизумаб, авелумаб) с некоторым преимуществом.
Риски в процессе лечения могут быть следующими:
Риск прогрессирования заболевания и резистентности к терапии одним химиотерапевтическим препаратом определяется системой стадирования FIGO и системой оценки риска ВОЗ.
Риск при гестационой трофобластической болезн считается низким в случае:
Стадии I по FIGO (классификации Международной федерации гинекологии и акушерства) (постоянно повышенный уровень бета-ХГЧ и/или опухоль, ограниченная маткой)
Стадии ІI или III по FIGO с оценкой риска ВОЗ ≤ 6
Риск при гестационой трофобластической болезн считается высоким в случае:
Стадии ІI или III по FIGO с оценкой риска ВОЗ > 6
FIGO IV стадии
После ремиссии гестационной трофобластической неоплазии (нормализации уровней ХГЧ), уровни ХГЧ должны измеряться с 2-недельными интервалами в течение первых 3 месяцев, затем с ежемесячными интервалами в течение по крайней мере 12 месяцев. Через 12 месяцев риск рецидива составляет < 1%; риск выше у пациентов с заболеванием высокого риска. У пациентов высокого риска уровень ХГЧ следует измерять с 6–12-месячными интервалами после первых 12 месяцев ремиссии. Оральные контрацептивы рекомендуются во время химиотерапии и в течение 12 месяцев после ремиссии.
Справочные материалы по лечению
1. Hao J, Zhou W, Zhang M, et al: Direct comparisons of efficacy and safety between actinomycin-D and methotrexate in women with low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis of randomized and high-quality non-randomized studies. BMC Cancer 21(1):1122, 2021. Опубликовано 18 октября 2021 г. doi:10.1186/s12885-021-08849-7
2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12615
3. Albright BB, Ellett T, Knochenhauer HE, et al: Treatments and outcomes in high-risk gestational trophoblastic neoplasia: A systematic review and meta-analysis. BJOG 130(5):443-453, 2023. doi:10.1111/1471-0528.17374
4. Goldstein DP, Berkowitz RS, Horowitz NS: Optimal management of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Expert Rev Anticancer Ther 15(11):1293-1304, 2015. doi:10.1586/14737140.2015.1088786
5. Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ: Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol 137(1):73-76, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.530
Прогноз гестационной трофобластической болезни
При метастатическом заболевании система прогноза ВОЗ при метастатическом гестационном трофобластическом заболевании может помочь при прогнозе, включая риск смерти (см. таблицу Шкала оценки развития метастатической гестационной трофобластической болезни ВОЗ). Оценка риска ВОЗ ≤ 6 классифицируется как группа низкого риска, а оценка > 6 классифицируется как группа высокого риска.
Шкала оценки развития метастатической гестационной трофобластической болезни ВОЗ*
Прогностический фактор | Описание | Баллы† |
|---|---|---|
Возраст (лет) | < 40 | 0 |
≥ 40 | 1 | |
Предыдущая беременность | Родимое пятно | 0 |
Аборт | 1 | |
Срок | 2 | |
Интервал (месяцы)‡ | < 4 | 0 |
4–6 | 1 | |
7–12 | 2 | |
> 12 | 4 | |
Уровень ХГЧ в сыворотке крови (до лечения) (МЕ/мл) | < 1000 | 0 |
1 000−< 10 000 | 1 | |
10 000−< 100 000 | 2 | |
≥ 100 000 | 4 | |
Самая большая опухоль, включая любые опухоли матки | 3−< 5 см | 1 |
≥≥ 5 см | 2 | |
Места метастазов | Легкие | 0 |
Селезенка, почки | 1 | |
Желудочно-кишечный тракт | 2 | |
Мозг, печень | 4 | |
Количество выявленных метастазов | 1−4 | 1 |
5−8 | 2 | |
> 8 | 4 | |
Количество использованных химиотерапевтических агентов, показавших свою неэффективность | 1 | 2 |
≥ 2 | 4 | |
* Не применяется к трофобластической болезни плаценты или к эпителиоидной трофобластической опухоли. | ||
† Для вычисления общей оценки суммируют значения всех прогностических факторов:
| ||
‡ Между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии. | ||
ХГЧ = человеческий хорионический гонадотропин. | ||
Adapted from AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. New York, Springer, 2017. | ||
Неблагоприятный прогноз также подозревается на основании следующего (критерии, принятые Национальными институтами здоровья США [NIH]):
Экскреция ХГЧ с мочой > 100 000 МЕ/24 часа
Продолжительность болезни > 4 месяца (начиная с предшествующей беременности)
Метастазы в головной мозг или печень
Заболевание после доношенной беременности
Содержание ХГЧ в сыворотке крови > 40 000 м единиц/мл
Неэффективная предшествующая химиотерапия
Оценка по шкале ВОЗ > 6
Основные положения
Следует подозревать гестационную трофобластическую болезнь на ранних сроках беременности, если размер матки намного больше, чем ожидалось на сегодняшний день, если уровни бета-ХГЧ неожиданно высоки во время, если есть симптомы или признаки преэклампсии, или если результаты УЗИ предполагают гестационную трофобластическую болезнь.
Измеряют уровень бета-ХГЧ, делают УЗИ тазовой области и, если исследования позволяют предположить гестационную трофобластическую болезнь, диагноз подтверждают биопсией оценка патологии содержимого эвакуированного содержимого матки или биопсия эндометрия.
Опухоль удаляют (например, путем вакуумного выскабливания), а затем классифицируют опухоль на основании клинических критериев.
Если болезнь является хронической, пациентов лечат при помощи химиотерапии и после лечения назначают контрацепцию на 12 месяцев.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: This web site provides information about gestational trophoblastic disease, its classification, staging, and treatment of each type of gestational trophoblastic disease.
