Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых гранулоцитов. Заболевание изначально протекает бессимптомно; прогрессирование протекает скрыто, с неспецифической «доброкачественной» стадией (недомогание, отсутствие аппетита, потеря веса), постепенно переходит в фазу обострения или в бластный криз с выраженными симптомами заболевания, такими как спленомегалия, бледность, кровоточивость, лихорадка, лимфаденопатия и кожные изменения. Диагноз устанавливается на основании исследования мазка периферической крови, аспирата костного мозга и определения Филадельфийской хромосомы. Применение ингибиторов тирозинкиназы (ТКИ), таких как иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб и понатиниб, значительно улучшает результаты лечения и позволяет увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ. Также в лечении ХМЛ иногда применяются миелосупрессивные препараты (например, гидроксимочевина - в РФ не зарегистрирована), трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и применение интерферона альфа.
(См. также Обзор лейкемии).
По оценкам Американского онкологического общества в Соединенных Штатах в 2023 году было зарегистрировано около 8900 новых случаев ХМЛ и около 1310 смертей. Средний возраст пациентов с ХМЛ составляет 64 г. Среднее время жизни при ХМЛ на территории Соединенных Штатов среди обоих полов составляет около 0,19% (1 случай на 526 американцев).
Патофизиология ХМЛ
Филадельфийская (Ph) хромосома присутствует в 90–95% случаев хронического миелоидного лейкоза. Ph хромосома является продуктом взаимной транслокации между хромосомами 9 и 22, t(9;22). Во время этой транслокации часть хромосомы 9, которая содержит онкоген ABL, транслоцируется на хромосому 22 и соединяется с геном BCR. Химерный гибридный ген BCR-ABL отвечает за производство онкопротеина тирозинкиназы bcr-abl.
Онкопротеин bcr-abl обладает неконтролируемой тирозинкиназной активностью, которая нарушает процесс регуляции клеточной пролиферации, снижает «прилипание» лейкозных клеток к строме костного мозга и защищает лейкозные клетки от естественной запрограммированной гибели клеток (апоптоза).
ХМЛ развивается вследствие гиперпродукции всех клеток миелоидной линии дифференцировки аномальной плюрипотентной гемопоэтической клеткой-предшественницей, которая происходит, главным образом, в костном мозге, но также и в экстрамедуллярных очагах (селезенка, печень). Хотя преобладает продукция гранулоцитов, опухолевый клон включает в себя также эритроциты, мегакариоциты, моноциты и даже иногда Т-клетки и В-клетки. Нормальные стволовые клетки сохраняются и могут активизироваться после лекарственной супрессии опухолевого клона.
Без лечения ХМЛ проходит 3 фазы:
Хроническая фаза: Начальный индолентный период, который может продолжаться в течение 5–6 лет
Фаза акселерации: Отсутствие эффекта от терапии, прогрессирующая тромбоцитопения или тромбоцитоз, персистирующая или прогрессирующая спленомегалия, клональная эволюция, увеличение количества базофилов в крови, увеличение количества бластов в крови или костном мозге (до 19%)
Бластный криз: Аккумуляция бластов в экстрамедуллярных очагах (например, костях, центральной нервной системе, лимфатических узлах, коже), количество бластов в крови или костном мозге ≥ 20%
Бластный криз приводит к стремительному развитию осложнений, сходных с осложнениями при остром лейкозе, таких как сепсис и кровотечения. У некоторых больных хроническая фаза непосредственно переходит в фазу бластного криза.
Симптомы и признаки ХМЛ
Около 85% пациентов с ХМЛ находятся в хронической фазе. Течение часто бессимптомное на ранних стадиях с постепенным нарастанием неспецифических симптомов (например, утомляемость, слабость, потеря аппетита, снижение массы тела, ночные приливы, ощущение полноты в животе, особенно в верхнем левом квадранте, подагрический артрит, симптомы лейкостаза, такие как шум в ушах, ступор и крапивница), которые и являются поводом к началу обследования.
Бледность, кровоточивость, лимфаденопатия в дебюте заболевания встречаются редко, однако в 60–70% случаев наблюдается умеренная или даже выраженная спленомегалия. При прогрессировании заболевания нарастает спленомегалия, возникают бледность и кровоточивость. Лихорадка, выраженная лимфаденопатия и макулопапулезная кожная сыпь свидетельствуют о неблагоприятном течении заболевания.
Диагностика ХМЛ
Общий анализ крови
Исследование костного мозга
Цитогенетическое исследование (Ph-хромосома)
Хронический миелолейкоз чаще всего подозревают на основании случайного общего анализа крови с аномальными результатами или при обследовании по поводу спленомегалии. Количество гранулоцитов повышено, обычно < 50 000/мкл (≤ 50 × 109/л) у бессимптомных пациентов и от 200 000/мкл (200 × 109/л) до 1 000 000/мкл (1000 × 109/л) у больных с симптомами заболевания. Нейтрофилия (сдвиг лейкоцитарной формулы влево), базофилия и эозинофилия являются распространенным явлением. Количество тромбоцитов в границах нормы или незначительно повышено, а у некоторых пациентов присутствующим проявлением является тромбоцитоз. Уровень гемоглобина обычно состовляет > 10 г/дл (> 100 г/л).
Исследование мазка периферической крови обычно позволяет дифференцировать ХМЛ от лейкоцитоза иной этиологии. При ХМЛ в мазке периферической крови обычно выявляются незрелые гранулоциты, а также абсолютная эозинофилия и базофилия. Тем не менее, у некоторых пациентов с количеством лейкоцитов ≤ 50 000/мкл (≤ 50 × 109/л), а у некоторых даже с большим количеством, незрелые гранулоциты могут быть не замечены.
Исследование костного мозга должно выполняться для оценки кариотипа, клеточности и распространенности миелофиброза.
Диагноз подтверждается обнаружением Ph-хромосомы в образцах, изучаемых путем цитогенетических или молекулярных исследований. Классическая Ph цитогенетическая аномалия отсутствует у 5% пациентов, но с помощью флуоресцентной гибридизации на месте (FISH) или полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) можно подтвердить диагноз.
В фазе обострения ХМЛ, обычно развиваются анемия и тромбоцитопения. Может увеличиваться количество базофилов, нарушается созревание гранулоцитов. Доля незрелых миелоидных клеток может увеличиваться. В костном мозге может развиться миелофиброз, могут присутствовать кольцевидные сидеробласты, а также аплазия эритроцитов, которая можно пропустить из-за повышенной клеточности костного мозга. Эволюция неопластического клона может быть связана с развитием новых аномальных кариотипов, часто с дополнительной хромосомой 8, изохромосомой 17q [i(17q)] или редупликацией BCR-ABL1.
Дальнейшее прогрессирование заболевания может привести к развитию бластного криза с появлением миелобластов (у 60% больных), лимфобластов (30%), мегакариобластов (10%) и, редко, эритробластов. У 80% больных развиваются дополнительные хромосомные нарушения.
Лечение ХМЛ
Ингибиторы тирозинкиназы
Иногда трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток
Тактика лечения хронического миелолейкоза зависит от стадии заболевания. В бессимптомной хронической фазе ингибиторы тирозинкиназы (например, иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб, понатиниб) являются препаратами выбора для стартовой терапии; они не излечивают заболевание полностью, но чрезвычайно эффективны. Ингибиторы тирозинкиназы также применяются иногда во время ускоренной фазы и во время бластного криза. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток предназначена для пациентов с ускоренной или бластной фазой ХМЛ или пациентов с заболеванием, резистентным к доступным ингибиторам тирозинкиназы.
Асцинимиб (связывающий с карманом ABL) доступен для пациенов с ХМЛ, ранее получавших два или более ингибиторов тирозинкиназы или при ХМЛ в хронической фазе с мутацией T315I.
За исключением случаев, когда успешно применяется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, эффективность лечения не доказана. Однако ингибиторы тирозинкиназы повышают выживаемость. У отдельных больных возможно прекращение приема ингибиторов тирозинкиназы, при этом ремиссия может сохраняться. Возможная продолжительность ремиссии в таком случае до сих пор не определена.
Ингибиторы тирозинкиназы угнетают онкоген BCR-ABL, который отвечает за индукцию ХМЛ. Эти лекарства высокоэффективны для достижения полной гематологической и цитогенетической ремиссии при Ph-позитивном ХМЛ (Ph+ ХМЛ) и значительно превосходят по эффективности другие режимы лекарственной терапии (например, интерферон с или без цитарабина).
Ответ на лечение ИТК (response to TKI therapy) является наиболее важным прогностическим фактором для пациентов с ХМЛ. Ответ пациента на лечение оценивается в начале исследования, а затем через 3 месяца, 6 месяцев и 1 год. Ответ может быть оценен с помощью либо молекулярного теста (измерение белка BCR-ABL), либо цитогенетического теста (измерение Ph+ клеточной хромосомы), но при возможности рекомендуют провести оба теста. Основной молекулярный ответ определяется по генетическому маркеру BCR-ABL крови < 1/1000 (или менее) от ожидаемого значения для ХМЛ при отсутствии лечения. Если через 12 месяцев будет достигнут значительный молекулярный ответ, его можно будет контролировать каждые 3–6 месяцев с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени на белок BCR-ABL и цитогенетических исследований.
В редких случаях в качестве паллиативного средства при ХМЛ используются другие препараты. Эти препараты включают гидроксимочевину, бусульфан и рекомбинантный интерферон или пегилированный интерферон. Основное преимущество гидроксимочевины – уменьшение спленомегалии и аденопатии, а также контроль опухолевой нагрузки, что позволяет снизить вероятность развития тумор-лизис синдрома и подагры. Ни один из этих препаратов, по-видимому, не продлевает выживаемость, хотя интерферон может привести к клинической ремиссии у примерно 19% пациентов.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток, из-за токсичности и воздействия ингибиторов тирозинкиназы, используется выборочно. Трансплантация предназначена для пациентов с ускоренной или бластной фазой ХМЛ, устойчивым к ингибиторам BCR-ABL. Трансплантация может способствовать излечению.
Прогноз при ХМЛ
При применении ингибиторов тирозинкиназы 5-летняя общая выживаемость больных, которым диагноз был поставлен в хронической фазе заболевания, составляет > 90%. До начала применения ингибиторов тирозинкиназы, даже с проведением лечения, в первые 2 года после установления диагноза умирало 5–10% больных и затем – 10–15% ежегодно. Медиана продолжительности жизни была 4–7 лет. Большинство (90%) больных погибает в фазу обострения или во время бластного криза. Медиана продолжительности жизни после бластного криза составляет 3–6 месяцев или больше, в случае достижения ремиссии.
Основные положения
В большинстве случаев хронический миелолейкоз (ХМЛ) вызывается хромосомной транслокацией с образованием Филадельфийской хромосомы, t(9;22).
Исследование мазка периферической крови (незрелые гранулоциты, абсолютная эозинофилия и базофилия) обычно позволяет дифференцировать ХМЛ от лейкоцитоза иной этиологии (например, лейкоцитоз из-за инфекции).
Применение ингибиторов тирозинкиназы является очень эффективным методом лечения, повышает выживаемость и даже может привести к излечению.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может помочь в лечении и является эффективной у больных, не отвечающих на лечение ингибиторыми тирозинкиназы, и у больных в фазе обострения или бластного криза.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care
