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Reações medicamentosas adversas

(Efeitos adversos dos fármacos)

PorDaphne E. Smith Marsh, PharmD, BC-ADM, CDCES, University of Illinois at Chicago College of Pharmacy
Reviewed ByEva M. Vivian, PharmD, MS, PhD, University of Wisconsin School of Pharmacy
Revisado/Corrigido: modificado jan. 2025
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Visão Educação para o paciente
Reação adversa a medicamentos (RAF, ou reação medicamentosa advsersa) é um termo abrangente que se refere aos efeitos indesejáveis, desconfortáveis ou perigosos que um medicamento pode ter.

Recursos do assunto

Reações adversas a fármacos (RAF) podem ser consideradas uma forma de toxicidade, mas esse termo é mais comumente aplicado aos efeitos da sobredosagem (acidental ou intencional), aos níveis séricos elevados ou à exacerbação dos efeitos do fármaco que ocorre durante o uso apropriado (p. ex., quando a biotransformação do fármaco é temporariamente inibida por uma doença ou por outro fármaco).

Para informações sobre a toxicidade de medicamentos e substâncias específicas, ver tabela Sintomas e tratamento de venenos específicos. Efeito colateral é um termo impreciso utilizado, com frequência, em referência aos efeitos inesperados de uma medicação que ocorrem dentro de limites terapêuticos.

Como todos os medicamentos têm potencial para RAMs, o equilíbrio entre benefícios e riscos deve ser considerado sempre que um medicamento é prescrito.

Desde 2011, foram relatadas mais de 29 milhões de RAMs através do FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) (1) (ver figura Painel Público do FAERS). Em 30 de junho de 2024, mais de 1 milhão de RAMs haviam sido registradas no sistema FAERS no intervalo de 6 meses.

Com base em uma amostra de quase 100.000 casos, o National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project (NEISS–CADES) estimou que houve 6 atendimentos emergenciais por reações adversas causadas por medicamentos para cada 1000 pessoas por ano de 2017 a 2019, 39% das quais resultaram em hospitalização (2). Além disso, 3 a 6% das internações hospitalares nos Estados Unidos e 2,5 a 10,6% das internações na Europa são causadas por RAMs, e aproximadamente 134 milhões de RAMs ocorrem anualmente em países de baixa e média renda devido a cuidados inseguros em hospitais, resultando em 2,6 milhões de mortes (3).

Nos Estados Unidos, as RAMs ocorrem em 10 a 20% das hospitalizações, sendo que aproximadamente 10 a 20% dessas RAMs são graves. Essas estatísticas não incluem o número de reações farmacológicas adversas que ocorrem em pacientes ambulatoriais e pacientes de casas de repouso. Embora o número exato de reações farmacológicas adversas não seja certo, estas representam um importante problema de saúde pública que, na maior parte, é evitável (4, 5).

A incidência e a gravidade das reações adversas a fármacos variam de acordo com as características dos pacientes (p. ex., idade, sexo, etnia, doenças coexistentes, fatores genéticos ou geográficos) e os fatores do fármaco (p. ex., tipo de fármaco, via de administração, duração do tratamento, dosagem e biodisponibilidade). A incidência é maior de acordo com a idade avançada e polifarmácia. De acordo com o sistema National Eletronic Injury Surveillance, em idosos, o uso terapêutico de anticoagulantes e medicamentos para diabetes foi a causa mais frequente de consultas de emergência. O uso não terapêutico de fármacos sedativos e hipnóticos, como benzodiazepinas e analgésicos, também contribuiu para os danos decorrentes de medicamentos. Em crianças com menos de 5 anos de idade, o uso de antibióticos foi uma causa frequente de consultas ao pronto atendimento em razão de danos relacionados ao uso de medicamentos (2). Agentes cardiovasculares, antitrombóticos e musculoesqueléticos foram os medicamentos mais comuns que causaram RAMs que resultaram em hospitalizações urgentes (6).

Em idosos, a incidência é provavelmente mais alta e as RAFs são mais graves (ver também Problemas relacionados a fármacos em idosos), embora a idade propriamente dita possa não ser a causa primária. As reações adversas fatais a fármacos ocorrem principalmente em pacientes com mais de 75 anos, de acordo com o banco de dados de farmacovigilância da Organização Mundial da Saúde (7). Não se sabe ao certo qual a contribuição dos erros de prescrição e da baixa adesão à incidência de RAFs.

Dicas e conselhos

  • Reações adversas a medicamentos resultam em 3 a 6% das hospitalizações nos Estados Unidos.

  • Reações adversas a medicamentos ocorrem durante 10 a 20% das hospitalizações; 10 a 20% dessas reações são graves.

Referências gerais

  1. 1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Public Dashboard, Database and Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed November 6, 2024.

  2. 2. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al. US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA. 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844

  3. 3. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1

  4. 4. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al. Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. Accessed November 7, 2024.

  5. 5. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality. Medication errors and adverse drug events. Accessed November 7, 2024.

  6. 6. Komagamine J. Prevalence of urgent hospitalizations caused by adverse drug reactions: a cross-sectional study. Sci Rep. 2024;14(1):6058. Published 2024 Mar 13. doi:10.1038/s41598-024-56855-z

  7. 7. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al. Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol. 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851

Etiologia das reações adversas a fármacos

A maioria das reações adversas a fármacos tem relação com a dose, mas outras são alérgicas ou idiossincráticas. As RAFs relacionadas com a dose são, geralmente, previsíveis; em contrapartida, as RAFs não relacionadas com a dose costumam ser imprevisíveis.

As ADR relacionadas com a dose são particularmente preocupantes quando os medicamentos têm índice terapêutico estreito (p. ex., hemorragia com anticoagulantes orais). As RAFs podem ser consequência da diminuição da depuração do fármaco em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática ou da interação medicamentosa.

RAF alérgicas não têm relação com a dose e requerem exposição prévia. As alergias desenvolvem-se quando o fármaco age como antígeno ou alergênio. Após a sensibilização do paciente, a exposição subsequente ao fármaco desencadeia um dos diferentes tipos de reação alérgica. A história clínica e os exames dérmicos apropriados podem, às vezes, ajudar a prever RAFs alérgicas.

RAFs idiossincráticas são RAFs inesperadas que não têm relação com a dose ou não são alérgicas. Incide em pequena porcentagem de pacientes que recebem um fármaco. Idiossincrasia é um termo impreciso que foi definido como resposta anormal geneticamente determinada a um fármaco, mas nem todas as reações idiossincráticas têm causa farmacogenética. O termo pode tornar-se obsoleto à medida que mecanismos específicos das RAFs são desvendados.

Sinais e sintomas das reações adversas a fármacos

As reações farmacológicas adversas são, geralmente, classificadas como leve, moderada, grave ou letal (ver tabela Classificação de Reações Adversas a Fármacos [RAFs]). As RAFs graves ou letais podem ser especificamente mencionadas em alertas nas bulas dos fabricantes.

Os sinais e sintomas podem se manifestar logo após a primeira dose ou somente após a utilização regular. Eles podem, obviamente, resultar do uso de drogas ou medicamentos ou serem muito sutis para serem identificados como relacionados a esse a essa droga ou medicamento. Nos idosos, RAFs sutis podem causar deterioração funcional, alterações do estado mental, incapacidade de melhora, perda de apetite, confusão e depressão.

Tabela
Tabela

Classicamente, as RAFs alérgicas ocorrem logo após a ingestão do fármaco, mas, geralmente, não acontecem após a primeira dose; tipicamente, ocorrem quando o fármaco é administrado após exposição inicial. Os sintomas são prurido, exantema, farmacodermias, edema das vias respiratórias superiores ou inferiores com dificuldade para respirar e/ou hipotensão.

As RAFs idiossincráticas podem provocar quase qualquer sinal ou sintoma e, geralmente, não podem ser previstas.

Diagnóstico das reações adversas a fármacos

  • Considerar a reexposição

  • Notificação de reações adversas a medicamentos (RAMs) ao MedWatch

Os sintomas que surgem logo após o consumo da droga ou medicamento são, com frequência, facilmente correlacionados com o seu uso. Entretanto, o diagnóstico de sintomas decorrentes do uso crônico de drogas ou medicamentos requer um nível significativo de presunção, sendo, com frequência, complicado. Às vezes, é necessária a interrupção do medicamento, o que é difícil se ele for essencial e não houver um substituto aceitável. Quando a prova da relação entre medicamento e sintomas for significativa, deve-se considerar a reexposição ao medicamento, exceto no caso de reações alérgicas graves.

Os médicos nos Estados Unidos devem relatar a maioria das RAMs suspeitas ao MedWatch (programa de monitoramento de RAM da Food and Drug Administration — FDA), que constitui um sistema de alerta antecipado. Apenas por meio desse relato é possível identificar e investigar RAFs inesperadas. MedWatch também monitora modificações da natureza e da frequência das RAFs. A notificação on-line das reações farmacológicas adversas é incentivada. Os formulários e informações sobre a notificação das RAMs estão disponíveis em Prescribers' Digital Reference e o FDA Drug Safety Communication, bem como no FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Enfermeiros, farmacêuticos e outros profissionais de saúde também devem relatar RAMs por meio do FAERS, que também funciona como uma ferramenta de pesquisa que facilita o acesso a dados sobre RAMs (1).

A incidência das reações farmacológicas adversas graves ou fatais é muito baixa (tipicamente < 1 em 1.000) e pode não ser aparente durante os ensaios clínicos, que normalmente não têm o poder estatístico necessário para detectar RAFs de baixa incidência. Assim, essas RAFs podem ser detectadas apenas depois de um medicamentos ser liberado para o público geralmente e seu uso ser generalizado. Os médicos não devem supor que, porque um fármaco está no mercado, todas as RAFs são conhecidas. A vigilância pós-comercialização é extremamente importante para o rastreamento de RAFs de baixa incidência.

Referência sobre diagnóstico

  1. 1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Public Dashboard, Database and Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed November 7, 2024.

Tratamento das reações adversas a fármacos

  • Modificação de dose

  • Descontinuação do medicamento ou medicamento, se necessário

  • Trocar para outro medicamento

Para as reações adversas a medicamentos relacionadas com a dose, pode ser suficiente a modificação da dose ou a redução dos fatores precipitantes. Raramente é necessário o aumento da taxa de eliminação do fármaco. Para as RAFs alérgicas e idiossincráticas, geralmente o uso do fármaco deve ser interrompido e não deve ser retomado. A mudança para uma classe diferente de fármaco é, geralmente, necessária no caso de RAFs alérgicas e, também, algumas vezes, no caso de RAFs relacionadas com a dose. Por exemplo, a obstipação induzida por opioides pode ser melhorada com o uso de um antagonista do receptor de opioides, como a lubiprostona.

Prevenção das reações adversas a fármacos

A prevenção das reações adversas a medicamentos (RAF) requer familiaridade com o medicamento e com as possíveis reações a ele. Deve-se fazer uma análise com o auxílio de computador para checar possíveis interações medicamentosas e, ainda, repetir a análise toda vez que houver modificação ou acréscimo de medicamentos. Os medicamentos e a dose inicial devem ser cuidadosamente selecionados para idosos (1). (Ver Razões dos problemas relacionados a fármacos.) Se os pacientes desenvolverem sintomas inespecíficos, sempre se deve considerar a possibilidade de RAFs antes do início do tratamento sintomático.

Vários genes foram identificados como tendo uma associação com RAF. Por exemplo, várias enzimas hepáticas que afetam o metabolismo hepático do citocromo P450 foram caracterizadas; muitas delas são afetadas por polimorfismos de nucleotídeo único, levando a efeitos clinicamente significativos no metabolismo de uma ampla variedade de medicamentos comumente prescritos. Portanto, os testes farmacogenômicos podem ajudar a prever, reduzir e minimizar as RAMs (2, 3, 4). Um ensaio clínico de teste farmacogenômico preemptivo para prevenção de RAMs demonstrou um risco 33% menor em pacientes submetidos ao teste genético em comparação com o tratamento padrão. (5). Mas apenas uma quantidade limitada desses testes é utilizada na prática clínica de rotina (p. ex., terapia com varfarina orientada por genótipo [6]).

Referências sobre prevenção

  1. 1. 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023; 71(7): 2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372

  2. 2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs.75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0

  3. 3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K. Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther. 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3

  4. 4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol. 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720

  5. 5. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1

  6. 6. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al. Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res. 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163

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