Nenhum anticonvulsivante controla sozinho todos os tipos de crise epiléptica; pacientes diferentes requerem medicamentos distintos. Algumas vezes, os pacientes necessitam de vários medicamentos. (Ver também the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)
Raramente, um anticonvulsivante eficaz para um dos tipos de convulsão pode agravar outro tipo de convulsão.
Referências gerais
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269
Fundamentos do tratamento de longo prazo
Há alguns princípios gerais para o uso dos anticonvulsivantes:
Um único medicamento, geralmente a primeiro ou segundo experimentado, controla as crises epilépticas em cerca de 60% dos pacientes.
Se as crises forem de difícil controle desde o início (em 30 a 40% dos pacientes), ≥ 2 medicamentos podem, por fim, ser necessários.
Se as crises forem intratáveis (refratárias após um período adequado com ≥ 2 medicamentos), os pacientes devem ser encaminhados a um centro de epilepsia para determinar se são candidatos à cirurgia.
Alguns medicamentos (p. ex., valproato, fenitoína), administradas IV ou por via oral, atingem os níveis terapêuticos muito rapidamente. Outras (p. ex., lamotrigina, topiramato) devem ser iniciadas em doses relativamente baixas e aumentadas gradualmente durante várias semanas até chegar à dose terapêutica padrão, com base na massa corporal magra do paciente. A dose deve ser adaptada à tolerância do paciente ao medicamento. Alguns pacientes apresentam sintomas de toxicidade com a medicamento, mesmo em níveis baixos; outros toleram doses elevadas sem sintomas. Se as crises continuarem, a dose diária é aumentada em pequenos incrementos.
A dose apropriada é a menor dose que cessa as crises e tem menos efeitos adversos, independentemernte do nível sérico do medicamento. As concentrações sanguíneas dos medicamentos são apenas diretrizes. Quando a resposta ao medicamento é conhecida, a evolução clínica é mais útil do que medir as níveis séricos.
Dicas e conselhos
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Quando ocorre toxicidade antes que as crises sejam controladas, a dose é reduzida até uma dose “pré-tóxica”. Em seguida, outro anticonvulsivante é gradualmente acrescentado até que as crises sejam controladas. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados, pois as interações medicamentosas podem interferir na velocidade de degradação metabólica de qualquer uma das 2 medicamentos. O medicamento inicial é então reduzido lentamente até ser completamente interrompida.
O uso de múltiplos medicamentos deve ser evitado, se possível, porque a incidência de efeitos adversos, baixa adesão e interações medicamentosas aumenta significativamente. O acréscimo de um segundo medicamento ajuda cerca de 10% dos pacientes, mas a incidência dos efeitos adversos mais do que duplica. O nível sérico de muitos anticonvulsivantes é alterado por outros medicamentos e vice-versa. Os médicos devem estar cientes de todas as interações medicamentosas potenciais medicamento antes de prescrever um novo.
Uma vez controladas as crises, a administração do medicamento deve continuar sem interrupção até que os pacientes não apresentem mais crises por, pelo menos, 2 anos. Nesse momento, deve-se considerar a possibilidade de interromper a administração do medicamento. A maioria dos anticonvulsivantes pode ser reduzida em 10% a cada 2 semanas.
A recidiva é mais comum em pacientes que apresentam os seguintes fatores:
Distúrbio epiléptico desde a infância
Necessitam de > 1 medicamento para permanecer livres de crises
História de crises ao tomar anticonvulsivantes
Crises mioclônicas ou de início focal
Encefalopatia estática subjacente (não progressiva)
Eletroencefalograma (EEG) anormal no último ano
Lesões estruturais (vistas em exames de imagem)
Deve-se tratar indefinidamente os pacientes com recidiva quando não estão tomando anticonvulsivantes.
Escolha de medicamentos para tratamento de longo prazo
Os medicamentos de escolha variam de acordo com o tipo de crise (ver tabela Escolha de medicamentos para tratar convulsões). Outros fatores que influenciam a escolha do medicamento são efeitos adversos, interações com outros medicamentos, comorbidades, escolhas de planejamento familiar e preferências do paciente.
Tradicionalmente, medicamentos costumavam ser separados em grupos mais antigos e mais recentes com base em quando eles se tornavam disponíveis. No entanto, alguns dos assim chamados medicamentos mais recentes estão disponíveis há muitos anos.
Anticonvulsivantes de amplo espectro (eficazes para crises de início focal e vários tipos de crises generalizadas) são
Lamotrigina
Levetiracetam
Topiramato
Valproato
Zonisamida
Para crises de início focal e as crises tônico-clônicas de início generalizado, os anticonvulsivantes mais recentes (p. ex., clobazam, clonazepam, felbamato, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, tiagabina, topiramato e zonisamida) não são mais eficazes do que o medicamentos consagrados. Entretanto, os medicamentos mais recentes tendem a ter menos efeitos adversos e serem mais bem tolerados.
Espasmos epilépticos (anteriormente, infantis), crises atônicas e crises mioclônicas são difíceis de tratar. O valproato ou vigabatrina é preferido, seguido pelo clonazepam. Para espasmos epilépticos, corticoides por 8 a 10 semanas costumam ser eficazes. O regime ideal apresenta controvérsias. Podem ser utilizadas 20 a 60 unidades de ACTH (adrenocorticotropic hormone) IM uma vez ao dia. Uma dieta cetogênica (com nível muito alto de gordura que induz à cetose) pode ajudar, mas sua manutenção é difícil.
Para epilepsia mioclônica juvenil, em geral, recomenda-se o tratamento por toda a vida com valproato ou outro anticonvulsivante. Carbamazepina, oxcarbazepina ou gabapentina podem exacerbar as crises. Pode-se utilizar lamotrigina como monoterapia de segunda linha (p. ex., para mulheres em idade fértil) ou terapia adjuntiva para epilepsia mioclônica juvenil; no entanto, esse fármaco pode agravar as crises mioclônicas em alguns pacientes com epilepsia mioclônica juvenil.
Anticonvulsivantes não são recomendados para convulsões febris, a não ser que a criança tenha uma crise epiléptica subsequente, na ausência de enfermidade febril. No passado, muitos médicos administravam fenobarbital e outros anticonvulsivantes para crianças com crises febris complicadas a fim de impedir o desenvolvimento de convulsões afebris, mas esse tratamento não parece eficaz e o uso prolongado de fenobarbital compromete a capacidade de aprendizagem.
Para crises associadas à abstinência alcoólica, não são recomendados anticonvulsivantes. Em vez disso, o tratamento da síndrome de abstinência tende a evitar as crises. O tratamento costuma ser feito com benzodiazepinas.
Escolha de medicamentos para tratar convulsões
Tipo | Medicamentos | Uso |
|---|---|---|
Crises tônico-clônicas de início generalizado | Divalproex Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Lamotrigina Levetiracetam Topiramato | Monoterapia de segunda linha ou tratamento adjuvante | |
Lacosamide Perampanel Zonisamida | Tratamento adjuntivo | |
Fenobarbital | Apesar de ser eficaz, geralmente é considerado de segunda linha devido ao efeito sedativo e à possibilidade de causar problemas comportamentais e de aprendizado em crianças | |
Vários tipos de crises tônico-clônicas de início focal e bilateral | Carbamazepina Fosfenitoína Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Fenitoína Topiramato | Monoterapia de primeira linha |
Cenobamato Divalproex Eslicarbazepina Gabapentina Lacosamide Perampanel Pregabalina Valproato Zonisamida | Monoterapia de segunda linha ou tratamento adjuvante | |
Clobazam Felbamato Tiagabina Vigabatrina | Monoterapia de terceira linha ou tratamento adjuvante | |
Fenobarbital | Apesar de ser eficaz, geralmente é considerado menos desejável devido ao efeito sedativo e à possibilidade de causar problemas comportamentais em crianças | |
Crises não motoras (de ausência) típicas | Divalproex Etossuximida Lamotrigina Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Clobazam Levetiracetam Topiramato Zonisamida | Também são eficazes | |
Crises não motoras (de ausência) atípicas Crises não motoras associadas a outros tipos de crises | Divalproex Felbamato Lamotrigina Topiramato Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Clonazepam | Também são eficazes, mas geralmente se desenvolve tolerância | |
Acetazolamida | Reservada para casos refratários | |
Espasmos epilépticos (infantis) Convulsões atônicas Convulsões mioclônicas | Divalproex Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Vigabatrina | Risco de defeitos irreversíveis de campo visual | |
Clonazepam | Segunda linha | |
Síndrome de Dravet* | Canabidiol Clobazam Topiramato Valproato | Tratamento adjuntivo. |
Convulsões tônicas e/ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut | Divalproex Lamotrigina Topiramato Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Canabidiol | Tratamento adjuntivo | |
Clobazam Felbamato Zonisamida | Às vezes, tratamento alternativo ou adjuvante para convulsões atônicas | |
Epilepsia mioclônica juvenil | Divalproex Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Lamotrigina† Levetiracetam Topiramato Zonisamida | Monoterapia de segunda linha ou tratamento adjuvante | |
Crises não classificadas | Divalproex Valproato | Monoterapia de primeira linha |
Lamotrigina | Monoterapia de segunda linha | |
Levetiracetam Topiramato Zonisamida | Monoterapia de terceira linha ou tratamento adjuvante | |
Estado epiléptico | Fosfenitoína Fenitoína Levetiracetam Valproato | Depois do lorazepam inicial |
Nota: a ezogabina foi retirada do mercado por causa do uso limitado; esse medicamento tinha uma advertência de alto risco na embalagem sobre anomalias na retina e potencial perda da visão. | ||
* Carbamazepina, fenitoína e lamotrigina podem piorar a mioclonia e exacerbar as convulsões em pacientes com a síndrome de Dravet. | ||
† A lamotrigina pode agravar as crises mioclônicas em alguns pacientes com epilepsia mioclônica juvenil. | ||
Efeitos adversos
Os diferentes efeitos adversos dos anticonvulsivantes podem influenciar a escolha do medicamento para cada paciente. Por exemplo, anticonvulsivantes que causam ganho de peso (p. ex., valproato) podem não ser a melhor opção para um paciente com excesso de peso, e o topiramato ou a zonisamida podem não ser adequado para pacientes com história de nefrolitíase.
Alguns efeitos adversos dos anticonvulsivantes podem ser minimizados aumentando a dose gradualmente.
Em geral, os anticonvulsivantes mais recentes têm vantagens como melhor tolerabilidade, menos sedação e menos interações medicamentosas.
Todos os anticonvulsivantes podem causar exantema alérgico escarlatiniforme ou morbiliforme.
Alguns tipos de crise podem ser agravadas pelos anticonvulsivantes. Por exemplo, a pregabalina e lamotrigina podem agravar convulsões mioclônicas; carbamazepina pode piorar convulsões de ausência, mioclônicas e atônicas.
Alguns anticonvulsivantes (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) são potentes indutores do sistema do citocromo P450 (CYP450) e podem levar à redução nos níveis séricos de vários medicamentos, incluindo contraceptivos orais, anticoagulantes, antirretrovirais, terapia citotóxica e outros anticonvulsivantes. Eles também podem levar a níveis mais baixos de vitamina D, aumentando o risco de osteoporose.
Outros efeitos adversos variam de acordo com o medicamento (ver Antiepilépticos específicos).
Uso de anticonvulsivantes durante a gestação
Antiepilépticos estão associados a maior risco de teratogenicidade.
A síndrome fetal por uso de anticonvulsivantes (fendas labial e palatina, defeitos cardíacos, microcefalia, retardo do crescimento, atraso no desenvolvimento, anomalias de face, hipoplasia dos membros ou dos dedos) ocorre em 4% dos filhos de mulheres que tomaram anticonvulsivantes durante a gestação.
Mesmo assim, como as crises generalizadas não controladas durante a gestação podem levar à lesão e morte fetais, a manutenção do tratamento com os anticonvulsivantes costuma ser recomendada. Deve-se informar às mulheres sobre o risco dos anticonvulsivantes para o feto, e esse risco deve ser colocado em perspectiva: o álcool é mais tóxico para o desenvolvimento fetal do que qualquer anticonvulsivante.
Muitos anticonvulsivantes diminuem os níveis séricos de folato e B12; suplementos vitamínicos orais podem prevenir esse efeito. O consumo de suplementos de folato antes da concepção ajuda a reduzir o risco de defeitos do tubo neural e deve ser recomendado a todas as mulheres em idade fértil e que tomam anticonvulsivantes.
O risco de teratogenicidade é menor com monoterapia e varia de acordo com o medicamento; nenhum é completamente seguro durante a gestação. O risco com carbamazepina, fenitoína e valproato é relativamente alto; há evidências de que causem malformações congênitas em humanos (ver tabela Segurança de medicamentos selecionados na gestação). Os riscos de defeitos do tubo neural de certa forma são maiores com valproato do que com os anticonvulsivantes comumente utilizados. O risco com algumas dos medicamentos mais recentes (p. ex., lamotrigina) parece ser menor.
Anticonvulsivantes específicos
Nome do medicamento | Indicações | Efeitos adversos |
|---|---|---|
Acetazolamida | Convulsões de ausência refratárias | Cálculos renais, desidratação, acidose metabólica |
Canabidiol | Terapia adjuvante para convulsões na síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet em pacientes ≥ 2 anos de idade | Sonolência, lesão hepatocelular com aminotransferases elevadas, anorexia, fadiga, insônia, diarreia |
Carbamazepina | Convulsões focais de início focal, de início generalizado tônico-clônico e mistas (mas não crises de ausência, mioclônicas ou atônicas) | Diplopia, tontura, nistagmo, distúrbio gastrointestinal (GI), disartria, letargia, baixa contagem de leucócitos (3.000 a 4.000/mcL), hiponatremia, exantema grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (em 5%) Efeitos adversos idiossincráticos: granulocitopenia, trombocitopenia, toxicidade hepática, anemia aplástica |
Cenobamato | Terapia adjuvante para convulsões de início focal com ou sem generalização de tônico para clônica e de focal para bilateral Contraindicado em pacientes com síndrome do QT curto familial | Tontura, diplopia, sonolência, fadiga Raramente, reação a medicamentos com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS, na sigla em inglês), encurtamento do intervalo QT, ideação suicida |
Clobazam | Crises de ausência Terapia adjuvante para convulsões tônicas ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut e para convulsões refratárias de início focal com ou sem generalização tônico-clônica focal-bilateral | Sonolência, sedação, obstipação, ataxia, pensamentos suicidas, dependência química, irritabilidade, disfagia |
Clonazepam | Crises de ausência atípicas na síndrome de Lennox-Gastaut, crises atônicas e mioclônicas, espasmos epilépticos Possivelmente, crises de ausência refratárias à etossuximida | Sonolência, ataxia, anormalidades comportamentais, tolerância parcial ou completa a efeitos benéficos, geralmente em 1 a 6 meses* |
Divalproex | Mesmas indicações que o valproato: crises de ausência (típicas e atípicas), convulsões de início focal, convulsões tônico-clônicas, convulsões mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, espasmos epilépticos, convulsões neonatais ou febris, convulsões tônicas ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut | Náuseas, vômitos, intolerância GI, ganho ponderal, alopecia reversível, sonolência transitória, neutropenia transitória, tremor Idiossincraticamente, encefalopatia hiperamonêmica Raramente, necrose hepática fatal, especialmente em crianças pequenas com deficit neurológico tratadas com múltiplos anticonvulsivantes |
Eslicarbazepina | Convulsões de início focal como monoterapia ou terapia adjuvante Não recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática grave | Tontura, diplopia, sonolência, hiponatremia, ideação suicida, reações dermatológicas (como a síndrome de Stevens-Johnson); possível reação medicamentosa significativa |
Etossuximida | Crises de ausência | Náuseas, letargia, torpor, cefaleia Idiossincraticamente, leucocitopenia ou pancitopenia, dermatite, lúpus eritematoso sistêmico |
Felbamato | Convulsões refratárias de início focal, convulsões de ausência atípicas na síndrome de Lennox-Gastaut | Cefaleia, fadiga, insuficiência hepática; raramente, anemia aplásica |
Fosfenitoína | Estado epiléptico | Ataxia, torpor, sonolência, cefaleia, prurido, parestesias |
Gabapentina | Terapia adjuvante para convulsões de início focal em pacientes com 3 a 12 anos de idade e como terapia adjuvante para convulsões de início focal com ou sem crises tônico-clônicas focal-para-bilateral em pacientes com ≥ 12 anos de idade | Sonolência, torpor, ganho ponderal, cefaleia Em pacientes com 3 a 12 anos de idade, sonolência, comportamento agressivo, labilidade de humor e hiperatividade |
Lacosamide | Monoterapia de segunda linha ou terapia adjuvante para crises de início focal em pacientes ≥ 17 anos de idade Terapia adjuvante para crises tônico-clônicas generalizadas primárias em pacientes ≥ 4 anos | Tontura, diplopia, pensamentos suicidas |
Lamotrigina | Terapia adjuvante das crises de início focal em pacientes ≥ 2 anos, crises de início generalizado na síndrome de Lennox-Gastaut e crises tônico-clônicas de início generalizado Em pacientes ≥ 16 anos de idade, usa-se a monoterapia de reposição para crises tônico-clônicas de início focal ou focal para bilateral, depois do uso concomitante de um anticonvulsivante indutor enzimático (p. ex., carbamazepina, fenitoína ou fenobarbital) ou quando o valproato é interrompido | Cefaleia, tontura, torpor, insônia, fadiga, náuseas, vômito, diplopia, ataxia, tremor, alterações menstruais, exantema (em 2 a 3%); exantema progredindo para síndrome de Stevens-Johnson em 1/50 a 100 crianças e 1/1000 adultos Exacerbação das convulsões mioclônicas em adultos |
Levetiracetam | Estado epiléptico Terapia adjuvante para as crises de início focal em pacientes com ≥ 4 anos, crises tônico-clônicas de início generalizado em pacientes > 6 anos, crises mioclônicas em pacientes com > 12 anos e epilepsia mioclônica juvenil | Fadiga, fraqueza, ataxia, alterações de humor e comportamentais |
Oxcarbazepina | Crises de início focal em pacientes com 4 a 16 anos como terapia adjuvante e para crises de início focal em adultos | Fadiga, náuseas, dor abdominal, cefaleia, tontura, sonolência, leucopenia, diplopia, hiponatremia (em 2,5%). |
Perampanel | Terapia adjuvante para crises de início focal e crises tônico-clônicas de início generalizado em pessoas com epilepsia e ≥ 12 anos de idade Não indicado para uso em crianças < 4 anos | Agressividade, alterações de humor e comportamento, ideação suicida, tonturas, sonolência e fadiga irritabilidade, quedas, cefaleia, náuseas, vômitos, dor abdominal, ganho de peso, distúrbios da marcha |
Fenobarbital | Crises tônico-clônicas de início generalizado, crises de início focal, estado epiléptico, convulsões neonatais | Sonolência, nistagmo, ataxia, Em crianças, dificuldades de aprendizagem, hiperatividade paradoxal Idiossincraticamente, anemia, exantema |
Fenitoína | Crises tônico-clônicas de início focal para bilateral, crises com comprometimento da consciência, estado epiléptico convulsivo Prevenção das convulsões secundárias a traumatismo craniano | Anemia megaloblástica, hiperplasia gengival, hirsutismo, adenopatia, perda da densidade óssea Co níveis séricos altos de fenitoína, nistagmo, ataxia, disartria, letargia, irritabilidade, náuseas, vômito, confusão Idiossincraticamente, exantema, dermatite esfoliativa Raramente, exacerbação das convulsões |
Pregabalina | Terapia adjuvante para crises de início focal | Tontura, torpor, ataxia, visão turva, diplopia, tremor, ganho ponderal Exacerbação das crises mioclônicas |
Tiagabina | Terapia adjuvante para crises de início focal em pacientes ≥ 12 anos de idade | Atordoamento, confusão, pensamentos lentos, fadiga, tremor, sedação, náuseas, dor abdominal |
Topiramato | Convulsões de início focal em pacientes ≥ 2 anos, convulsões de ausência atípicas Monoterapia de segunda linha ou terapia adjuvante para crises tônico-clônicas primariamente generalizadas | Diminuição da concentração, parestesias, fadiga, disfunção da fala, confusão, anorexia, perda ponderal, redução da sudorese, acidose metabólica nefrolitíase (em 1 a 5%), psicose (em 1%) |
Valproato | Crises de ausência (típicas e atípicas), crises de início focal, crises tônico-clônicas, crises mioclônicas, epilepsia mioclônica juvenil, espasmos epilépticos e convulsões neonatais ou febris, convulsões tônicas e atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut Estado epiléptico Não é geralmente recomendado para mulheres em idade fértil | Náuseas, vômitos, intolerância GI, ganho ponderal, alopecia reversível (em 5%), sonolência transitória, neutropenia transitória, tremor Idiossincraticamente, encefalopatia hiperamonêmica Raramente, necrose hepática fatal, especialmente em crianças pequenas com deficit neurológico tratadas com múltiplos anticonvulsivantes |
Vigabatrina | Terapia adjuvante para crises de início focal Espasmos epilépticos | Sonolência, torpor, cefaleia, fadiga, defeitos irreversíveis do campo visual (requer avaliações regulares do campo visual) |
Zonisamida | Terapia adjuvante para crises de início focal em pacientes ≥ 16 anos, terapia alternativa ou adjuvante para crises tônicas ou atônicas na síndrome de Lennox-Gastaut | Depressão, psicose, cálculos urinários, oligoidrose |
* Reações graves ao clonazepam são raras. | ||
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.
