As atrofias musculares espinais incluem vários tipos de doenças hereditárias caracterizadas por perda de musculatura esquelética decorrente de degeneração progressiva das células do corno anterior na medula espinal e dos núcleos motores no tronco encefálico. As manifestações podem se iniciar na infância. Variam de acordo com o tipo específico e podem incluir hipotonia; hiporreflexia; dificuldades de sucção, deglutição e respiração; deficiência de desenvolvimento e, nos tipos mais graves, morte muito precoce. O diagnóstico é feito por exame genético. O tratamento é de suporte.
Em geral, atrofias musculares espinhais resultam de mutações autossômicas recessivas que afetam o gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1) no braço longo do cromossomo 5, mais frequentemente causando deleção homozigótica do éxon 7. Atrofias musculares espinhais podem envolver o sistema nervoso central e, portanto, não são puramente doenças do sistema nervoso periférico. SMN2 é um gene modificador; é 99% idêntico ao gene SMN1 e está localizado em 5q; se presente em várias cópias, SMN2 pode modificar a gravidade da doença e explicar as diferenças fenotípicas entre crianças com atrofia muscular espinal (AME). Além disso, existem formas raras de AME que não são decorrentes de mutações 5q.
Existem cinco tipos principais de atrofia muscular espinhal.
Na atrofia muscular espinal tipo 0, o início é pré-natal; manifesta-se como diminuição da movimentação fetal no final da gestação e fraqueza e hipotonia graves ao nascimento. Os recém-nascidos afetados apresentam diplegia facial, arreflexia, defeitos cardíacos e, às vezes, artrogripose. Morte decorrente de insuficiência respiratória ocorre nos primeiros 6 meses de idade.
Atrofia muscular espinal tipo I (atrofia muscular infantil ou doença de Werdnig-Hoffmann) também está presente no útero e torna-se sintomática por volta dos 6 meses de idade. Os lactentes afetados apresentam hipotonia (em geral percebida ao nascimento), hiporreflexia, fasciculações na língua e dificuldade intensa para sugar, engolir e, finalmente, respirar. Morte, geralmente decorrente de insuficiência respiratória, ocorre no primeiro ano em 95% dos casos e até os 4 anos de idade em todos.
Na atrofia muscular espinal tipo 2 (forma intermediária, ou doença de Dubowitz), os sintomas geralmente se manifestam entre 3 e 15 meses de idade; < 25% das crianças afetadas aprendem a sentar e nenhuma anda nem engatinha. As crianças apresentam fraqueza muscular flácida e fasciculações, que podem ser difíceis de visualizar, em crianças pequenas. Os reflexos tendinosos profundos estão ausentes. Pode haver disfagia. A maioria das crianças fica confinada a uma cadeira de rodas e morre aos 2 a 3 anos de idade. A doença costuma ser fatal no início da vida, com frequência em decorrência de complicações respiratórias. Entretanto, a progressão pode ser interrompida espontaneamente, deixando a criança com fraqueza permanente e não progressiva e um risco de escoliose grave e suas complicações.
Atrofia muscular espinal tipo III (forma juvenil ou doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander) geralmente se manifesta entre 15 meses e 19 anos de idade. Os achados são semelhantes aos do tipo I, mas a progressão é mais lenta e a expectativa de vida é maior e alguns pacientes apresentam sobrevida normal. Alguns casos familiares são secundários a defeitos enzimáticos específicos (p. ex., deficiências de hexosaminidase). A fraqueza simétrica e a perda muscular evoluem das áreas proximais para as distais e são mais evidentes nas pernas, iniciando-se no quadríceps e flexores dos quadris. Mais tarde, os membros superiores são afetados. A expectativa de vida depende do desenvolvimento ou não de complicações respiratórias.
A atrofia muscular espinal tipo IV (início tardio) pode ser recessiva, dominante ou ligada ao X, com início na idade adulta (idades entre 30 e 60 anos) e progressão lenta da fraqueza e perda muscular proximal. Pode ser difícil diferenciar essa doença de ELA que envolve predominantemente os neurônios motores inferiores.
Diagnóstico das atrofias musculares espinhais
Exames eletrodiagnósticos
Exame genético
O diagnóstico da atrofia muscular espinhal deve ser suspeitado em pacientes com perda muscular inexplicável e fraqueza flácida, particularmente em lactentes e crianças.
Deve-se realizar EMG e estudos de condução nervosa; os músculos inervados pelos pares cranianos devem ser incluídos. A condução é normal, mas os músculos afetados, que muitas vezes não são clinicamente afetados, são desnervados.
O diagnóstico definitivo é feito por exame genético, que detecta a mutação causadora em 95% dos pacientes (1).
A biópsia muscular é feita ocasionalmente para excluir as causas tratáveis e determinar se a causa é fatal. Enzimas séricas (p. ex., creatinoquinase [CK] e aldolase) podem estar discretamente elevadas.
A amniocentese, realizada se a história familiar for positiva, geralmente é diagnóstica.
Referência sobre diagnóstico
1. Ogino S, Wilson RB: Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet 111 (6):477–500, 2002. doi: 10.1007/s00439-002-0828-x
Tratamento das atrofias musculares espinhais
Cuidados de suporte
Terapias genéticas (nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, ou risdiplam)
Não há cura. O tratamento das atrofias musculares espinais inclui medidas de suporte.
Fisioterapia, aparelhos e equipamentos especiais podem beneficiar pacientes com doença estática ou de progressão lenta, mediante prevenção de escoliose e contraturas. Aparelhos adaptativos disponíveis por meio de fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais podem aumentar a independência da criança e o autocuidado, permitindo que se alimentem, escrevam ou usem o computador.
O nusinersen é um oligonucleotídeo antissense que modula o corte do RNA pré-mensageiro do gene da proteína 2 de sobrevivência do neurônio motor (SMN2); nusinersen pode melhorar de modo marginal a função motora e retardar a incapacidade e a morte (1). Deve ser administrada por via intratecal.
Pode-se utilizar onasenógeno abeparvovec-xioi para tratar crianças com < 2 anos e que têm mutações bialélicas no SMN1. O onasemnogene abeparvovec-xioi utiliza um vetor derivado de adenovírus para levar o gene SMN às células dos neurônios motores. Administra-se uma única dose do medicamento ao longo de 1 hora por infusão IV. Em um estudo envolvendo 15 crianças, algumas alcançaram marcos motores, incluindo sentar-se sem ajuda, alimentar-se por via oral, rolar e andar de forma independente (2). Lesão hepática grave é um potencial risco.
Pode-se utilizar risdiplam, um modificador de divisão do neurônio motor 2 (SMN2), para tratar a atrofia muscular espinhal em pacientes ≥ 2 meses de idade. É administrado como líquido por via oral ou via tubo de alimentação uma vez ao dia (3). Febre, diarreia e exantema foram os efeitos adversos mais comuns.
Referências sobre o tratamento
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al: Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
Pontos-chave
Se lactentes e crianças têm perda de massa muscular inexplicável e fraqueza flácida, avaliá-los para atrofias musculares espinhais.
EMG mostra desnervação muscular.
Fazer exames genéticos para confirmar a presença e o tipo da atrofia muscular espinhal.
Encaminhar os pacientes a fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, que podem ajudar os pacientes a aprender a funcionar de modo mais independente.
Nusinersen, nasemnogene ou risdiplam podem melhorar de modo marginal a função motora e retardar a incapacidade e a morte.
