A hepatite crônica é aquela que persiste por > 6 meses. As causas comuns são os vírus das hepatites B e C, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), hepatopatia alcoólica e doença hepática autoimune (hepatite autoimune). Muitos pacientes não têm antecedentes de quadro de hepatite aguda e o primeiro indício é a descoberta de elevação assintomática de aminotransferases. Alguns pacientes já se apresentam com quadro de cirrose ou de suas complicações (p. ex., hipertensão portal). A biópsia é algumas vezes necessária para confirmar o diagnóstico e graduar e estadiar a doença. O tratamento é direcionado para as complicações e para a doença de base (p. ex., administrar corticoide em portadores de hepatite autoimune, terapia antiviral para hepatites virais). O transplante hepático é geralmente indicado para cirrose descompensada.
(Ver também Causas da hepatite, Visão geral da hepatite viral aguda, e Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection.)
Hepatite que persiste por > 6 meses é definida como crônica, apesar dessa duração ser arbitrária.
Etiologia da hepatite crônica
Causas comuns
As causas mais comuns da hepatite crônica são
O HBV e o HCV são causas comuns de hepatite crônica; 5 a 10% dos casos de HBV com ou sem coinfecção por hepatite D (HDV) e cerca de 75% dos casos de HCV tornam-se crônicos. As taxas de desenvolvimento de infecção crônica por HBV são mais altas em crianças (p. ex., até 90% dos recém-nascidos infectados e 25 a 50% das crianças pequenas). Apesar de o mecanismo de cronificação ser incerto, o dano ao tecido hepático é causado principalmente pela reação imunitária do paciente à infecção.
Raramente, o genótipo 3 do vírus da hepatite E foi envolvido na hepatite crônica.
O vírus da hepatite A não causa hepatite crônica.
A DFGNA é mais frequente em pacientes com pelo menos um dos seguintes fatores de risco:
Obesidade
Dislipidemia
Resistência à insulina
A EHNA é a forma progressiva da DFGNA que causa hepatite crônica.
Doença hepática alcoólica (uma combinação de esteatose hepática, inflamação hepática difusa e necrose hepática) resulta do consumo excessivo de álcool.
Causas menos comuns
A hepatite autoimune (lesão hepatocelular de mediação imunitária) responde por uma alta proporção de hepatite não causada por vírus ou esteato-hepatite; as características da hepatite autoimune são:
A presença de marcadores sorológicos autoimunes (p. ex., anticorpos antinucleares, anticorpos antimúsculo liso, anticorpos microssomais hepatorrenais)
A associação com haplótipos de histocompatibilidade comum nas doenças autoimunes (p. ex., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)
Predominância de células T e células plasmáticas nas lesões histológicas hepáticas
Defeitos complexos in vitro de imunidade celular e de funções imunorregulatórias
A associação com outras doenças autoimunes (p. ex., artrite reumatoide, anemia hemolítica autoimune, glomerulonefrite proliferativa)
A resposta ao tratamento com corticoides ou imunossupressores
Colangite biliar primária (anteriormente chamada de cirrose biliar primária) é um processo imunomediado que resulta em lesão do ducto colédoco. Em geral, os pacientes apresentam teste positivo para anticorpos antimitocondriais (AMA) e elevação da fosfatase alcalina. A maioria dos pacientes com colangite biliar primária é do sexo feminino. Os sintomas incluem fadiga, dor articular e prurido.
Algumas vezes, a hepatite crônica apresenta características tanto de hepatite autoimune como de outra doença hepática crônica imunomediada (p. ex., colangite biliar primária, colangite esclerosante primária). Essas condições são chamadas de síndromes de sobreposição.
Muitos fármacos, incluindo isoniazida, metotrexato, metildopa, nitrofurantoína, tamoxifeno, amiodarona e, raramente, o paracetamol, podem causar hepatopatia crônica. O mecanismo varia de acordo com o fármaco e pode envolver respostas imunes alteradas, desenvolvimento de esteato-hepatite, metabólitos intermediários citotóxicos ou defeitos metabólicos geneticamente determinados.
De forma menos frequente, a hepatite crônica pode resultar da deficiência de alfa-1-antitripsina, doença celíaca, distúrbio da tireoide, hemocromatose hereditária ou doença de Wilson.
Classificação da hepatite crônica
No passado, os casos de hepatite crônica eram classificados histologicamente como hepatite crônica persistente, crônica lobular ou crônica ativa. A classificação atual especifica o seguinte:
Etiologia
Intensidade da inflamação e necrose histológicas (grau)
Grau de fibrose histológico (estágio)
Tanto a inflamação quanto a necrose são potencialmente reversíveis. A fibrose pode ser reversível se a causa for totalmente tratada em pacientes que não apresentam cirrose.
Sinais e sintomas da hepatite crônica
As características clínicas da hepatite crônica variam muito. Cerca de um terço dos casos se desenvolve após um quadro de hepatite aguda, mas a maioria ocorre de forma insidiosa.
Muitos pacientes são assintomáticos, independentemente da etiologia. Entretanto, são comuns sintomas como mal-estar, anorexia e fadiga, algumas vezes acompanhados de febre baixa e desconforto no abdome superior. Em geral, não há icterícia.
Muitas vezes, os primeiros resultados são
Sinais de cirrose (p. ex., esplenomegalia, nevos araneiformes, eritema palmar)
Complicações da cirrose (p. ex., hipertensão portal, sangramento varicoso, ascite, encefalopatia, câncer hepático)
Alguns poucos pacientes com hepatite crônica desenvolvem manifestações de colestase (p. ex., icterícia, prurido, fezes pálidas, esteatorreia).
Na hepatite autoimune, principalmente em mulheres jovens, as manifestações podem envolver qualquer sistema corporal e incluem acne, amenorreia, artralgia, colite ulcerativa, fibrose pulmonar, tireoidite, nefrite e anemia hemolítica.
A hepatite C crônica algumas vezes está associada a líquen plano, vasculite mucocutânea, glomerulonefrite, porfiria cutânea tardia, crioglobulinemia mista e, talvez, linfoma não-Hodgkin de células B. Os sinais e sintomas da crioglobulinemia são fadiga, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e exantema (urticária, púrpura ou vasculites leucocitoclásticas); a crioglobulinemia assintomática é a mais comum.
Diagnóstico da hepatite crônica
Resultados de testes hepáticos, compatíveis com hepatite
Teste sorológico viral
Autoanticorpos, imunoglobulinas, nível de alfa 1-antitripsina e outros testes
Às vezes, biópsia
Albumina sérica, contagem de plaquetas e tempo de protrombina (TP)/razão normalizada internacional (RNI)
(Ver também the practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
Suspeita-se de hepatite crônica nos pacientes com as seguintes características:
Sinais e sintomas sugestivos
Elevações casualmente observadas nos níveis de aminotransferases
Hepatite aguda previamente diagnosticada
Além disso, para identificar pacientes assintomáticos, o CDC (Centers for Disease Control) recomenda testar hepatite C pelo menos uma vez em todos os adultos ≥ 18 anos.
Testes hepáticos
Testes hepáticos são necessários se ainda não tiverem sido feitos; incluem níveis séricos de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina e bilirrubina.
Elevações nas aminotransferases são as anormalidades laboratoriais mais características [valores normais de ALT: 29 a 33 UI/L (0,48 a 55 microkat/L)] para homens e 19 a 25 UI/L [0,32 a 0,42 microkat/L] para mulheres (1)]. A ALT é geralmente mais elevada que a AST. Os níveis séricos das aminotransferases podem estar normais durante a hepatite crônica se a doença está em um estado quiescente, particularmente na infecção por HCV e na doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA).
A fosfatase alcalina costuma estar normal ou ligeiramente elevada, mas, às vezes, pode estar acentuadamente elevada, sobretudo na colangite biliar primária.
A bilirrubina é tipicamente normal, a não ser em casos avançados ou graves.
Outros exames laboratoriais
Se os resultados laboratoriais forem compatíveis com hepatite, deve-se fazer as sorologias para descartar HBV e HCV (ver tabelas Sorologia para hepatite B e Sorologia para hepatite C). A não ser que esses estudos indiquem hepatopatia viral, outros exames devem ser realizados.
Os próximos testes feitos incluem
Autoanticorpos (anticorpo antinuclear, anticorpo antimúsculo liso, anticorpo antimitocôndria, anticorpo microssômico fígado-rim)
Imunoglobulinas
Ferritina sérica e saturação de transferrina
Teste da tireoide (hormônio tireoestimulante)
Testes para doença celíaca (anticorpo transglutaminase tecidular)
Nível de alfa 1-antitripsina
Ceruloplasmina
Crianças e adultos jovens são investigados quanto à doença de Wilson medindo o nível de ceruloplasmina.
A hepatite autoimune costuma ser diagnosticada com base na presença de anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos antimúsculo liso (AML) ou anticorpos anti-hepáticos/renais microssômicos tipo 1 (anti-LKM1) com títulos de 1:80 (em adultos) ou 1:20 (em crianças) e, geralmente, elevações nos níveis séricos de imunoglobulinas. Anticorpos antimitocondriais mais frequentemente presentes na colangite biliar primária. (Ver também the American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases.)
Saturação de transferrina > 45% e ferritina sérica elevada sugerem hemocromatose hereditária e devem ser seguidas de exames genéticos à procura do gene da hemocromatose (HFE).
Deve-se medir os níveis séricos de albumina, a contagem de plaquetas e o TP para avaliar a função hepática e a gravidade da doença; níveis séricos baixos de albumina, baixa contagem de plaquetas ou TP prolongado podem sugerir cirrose e, até mesmo, hipertensão portal.
Se a causa da hepatite é identificada, pode-se fazer exames não invasivos (p. ex., elastografia por ultrassonografia, dosagem dos marcadores sorológicos) para avaliar a gravidade da fibrose hepática.
Biópsia
Diferentemente da hepatite aguda, a biópsia pode ser necessária para confirmar o diagnóstico ou a etiologia da hepatite crônica.
Casos leves podem apresentar apenas mínima necrose hepatocelular e infiltrado inflamatório geralmente nas regiões portais, com arquitetura acinar normal e pouca ou nenhuma fibrose. Tais casos raramente desenvolvem doença clinicamente significativa ou cirrose.
Nos casos mais graves, a biópsia tipicamente mostra necrose periportal com infiltrado de células mononucleares (necrose em saca-bocado), acompanhada de graus variáveis de fibrose periportal e proliferação de ductos biliares. A arquitetura acinar pode estar alterada por zonas de colapso e de fibrose e a cirrose bem estabelecida pode coexistir com sinais de hepatite ativa.
Também utiliza-se a biópsia para classificar e estadiar a doença, embora testes não invasivos (marcadores séricos ou elastrografia) agora sejam frequentemente utilizados, em vez da biópsia hepática, para estadiar a fibrose. Um dos marcadores mais simples para estadiar a fibrose é o índice FIB4, que utiliza aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), plaquetas e idade para avaliar o risco de fibrose avançada. Outras modalidades incluem a elastografia hepática transitória ou a elastografia por RM
Rastreamento de complicações
Se sinais ou sintomas de crioglobulinemia aparecerem durante a evolução de uma hepatite crônica, principalmente com HCV, devem-se colher níveis séricos de crioglobulina e de fator reumatoide; níveis elevados de fator reumatoide acompanhados de baixos níveis de complemento também sugerem a crioglobulinemia.
A cada 6 meses, deve-se realizar ultrassonografia em pacientes com infecção crônica pelo HBV ou cirrose para qualquer hepatopatia subjacente para rastrear carcinoma hepatocelular e, às vezes, dosar os níveis séricos de alfafetoproteína, embora a relação custo-benefício dessa prática, especialmente a dosagem da alfafetoproteína, seja controversa. (Ver também the Cochrane review abstract Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)
Referência sobre diagnóstico
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
Prognóstico para hepatite crônica
O prognóstico para pacientes com hepatite crônica é altamente variável e frequentemente depende da causa e da disponibilidade de tratamento.
A hepatopatia crônica causada pelo consumo de fármacos causadores geralmente regride por completo após a interrupção do consumo.
Sem tratamento, casos de HBV podem se resolver de maneira espontânea (incomum), progredir rapidamente, ou desenvolver cirrose de forma gradual e lenta durante anos. Em geral, a resolução inicia-se com um aumento transitório da gravidade da doença e resulta na soroconversão do antígeno e da hepatite B (HBeAg) em anticorpos contra a hepatite B e antígeno (anti-HBe), seguido pela perda do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). A coinfecção com HDV causa a forma mais grave de evolução da infecção crônica pelo HBV; sem tratamento, ocorre cirrose em até 70% dos pacientes com essa coinfecção.
Hepatite crônica não tratada devido ao HCV causa cirrose em 20 a 30% dos pacientes, embora o desenvolvimento possa levar décadas e varie porque muitas vezes está relacionado com outros fatores de risco de um paciente para doença hepática crônica, incluindo consumo de álcool e obesidade.
A hepatopatia crônica autoimune geralmente responde ao tratamento clínico, mas, algumas vezes, pode progredir para fibrose e, eventualmente, cirrose.
Infecção crônica por HBV, mesmo na ausência de cirrose, aumenta o risco de carcinoma hepatocelular. O risco também aumenta em outras doenças hepáticas [p. ex., infecção por HCV, doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA)], mas, em geral, depois do desenvolvimento de cirrose ou fibrose avançada.
Tratamento da hepatite crônica
Cuidados de suporte
Tratamento das causas (p. ex., corticoides para hepatite autoimune, antivirais para infecção por HBV e HCV)
Tratamento geral
Os objetivos do tratamento da hepatite crônica são tratar a causa e, em caso de cirrose e hipertensão portal, tratar as complicações (p. ex., ascite, encefalopatia).
Devem-se suspender fármacos que possam causar hepatite. O paracetamol é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave ou doença hepática ativa grave. Também deve-se evitar AINEs em pacientes com insuficiência hepática grave.
Doenças de base devem ser tratadas. Deve-se recomendar mudanças no estilo de vida para pacientes com DFGNA ou hepatopatia alcoólica
O transplante hepático pode ser necessário para cirrose descompensada.
Hepatite crônica B e C
Há tratamentos antivirais para hepatite B crônica específicos (p. ex., entecavir e tenofovir como terapias de primeira linha) e tratamentos antivirais para hepatite C crônica (p. ex., terapias antivirais de ação direta sem interferon).
Na hepatite crônica por HBV, a profilaxia (incluindo imunoprofilaxia) para pessoas que entraram em contato com portadores do HBV pode ser útil. Nenhuma vacina está disponível para pessoas que tenham entrado em contato com portadores do HCV.
Corticoides e imunossupressores devem ser evitados na hepatite crônica B e C porque esses fármacos aumentam a replicação viral. Se os pacientes com hepatite B crônica têm outras doenças que requerem tratamento com corticoides, terapias imunossupressoras ou quimioterapia citotóxica, deve-se tratá-los simultaneamente com antivirais para prevenir recidivas ou reativação da hepatite B ou insuficiência hepática aguda decorrente da hepatite B. Uma situação semelhante em que a hepatite C é responsável por ativar ou causar insuficiência hepática aguda não foi descrita.
Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)
Tratamento da EHNA visa
Reduzir o peso
Controlar os fatores de risco e comorbidades
Pode envolver
Recomendar perda ponderal de até 7 a 10% do peso corporal por meio de mudanças na alimentação e exercícios
Tratar os fatores de risco metabólicos concomitantes, como hiperlipidemia e resistência à insulina
Interromper os fármacos associados à EHNA (p. ex., amiodarona, tamoxifeno, metotrexato, corticoides como prednisona ou hidrocortisona, estrogênios sintéticos)
Evitar exposição a toxinas (p. ex., pesticidas)
Não há uma farmacoterapia específica que seja atualmente recomendada para o tratamento da EHNA
Hepatites autoimunes
(Ver também the American Association for the Study of Liver Disease’s practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)
Corticoides, com ou sem azatioprina, prolongam a sobrevida. A prednisona é geralmente iniciada na dose de 30 a 60 mg por via oral uma vez ao dia, e então ajustada para a menor dose capaz de manter as aminotransferases em níveis normais ou perto do normal. Para evitar necessidade a longo prazo do tratamento com corticoides, os médicos podem transitar para azatioprina, 1 a 1,5 mg/kg por via oral uma vez ao dia, ou micofenolato de mofetil 1000 mg duas vezes ao dia após a indução por corticoides estar completa e então diminuindo gradualmente a dose de corticoides. A maioria dos pacientes precisa de tratamento prolongado de manutenção livre de corticoides.
Hemocromatose hereditária
A hemocromatose hereditária é tratada com flebotomia.
Pontos-chave
Hepatite crônica não é normalmente precedida por hepatite aguda e muitas vezes é assintomática.
Se resultados do testes hepáticos (p. ex., elevações inexplicáveis nos níveis de aminotransferase) são compatíveis com hepatite crônica, fazer testes sorológicos para hepatite B e C.
Se os resultados sorológicos são negativos, realizar testes (p. ex., autoanticorpos, imunoglobulinas, nível de alfa-1-antitripsina) para outras formas de hepatite.
Considerar biópsia hepática para confirmar o diagnóstico e avaliar a gravidade da hepatite crônica se os testes não invasivos não forem diagnósticos.
Pode-se utilizar exames não invasivos (p. ex., elastografia, marcadores séricos) para avaliar o grau da fibrose hepática.
Considerar entecavir ou tenofovir como terapias de primeira linha para hepatite B crônica.
Tratar a hepatite C crônica de todos os genótipos com regimes livres de interferon dos antivirais de ação direta.
Tratar a hepatite autoimune com corticoides e passar para o tratamento de manutenção com azatioprina ou micofenolato de mofetil.
Incentivar dieta e exercícios para perda ponderal (10% se possível) em pacientes com doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA).
Tratar a hemocromatose hereditária com flebotomia.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines: A multidisciplinary panel of experts developed guidelines for diagnosing and managing various hepatic disorders using clinically relevant questions, which are answered by systematic reviews of the literature and followed by data-supported recommendations. The panel rated the quality (level) of the evidence and strength of each recommendation. Acessado em 6 de julho de 2022.
U.S. Preventive Services Task Force’s Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening: This web site summarizes the recommendations for hepatitis C screening and provides links to the full recommendations. It discusses assessment of risk and use of screening tests, including screening intervals. Acessado em 6 de julho de 2022.
AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and children: This 2019 guideline addresses clinically relevant questions, using current evidence, expert opinion, systematic reviews of the literature, and the quality of evidence. This guideline updates the epidemiology, diagnosis, management, and outcomes of autoimmune hepatitis in adults and children from the 2010 guidelines. Acessado em 6 de julho de 2022.
Alpha-foetoprotein and/or Liver Ultrasonography for Liver Cancer Screening in Patients with Chronic Hepatitis B: This study evaluates the beneficial and harmful effects of using alpha-fetoprotein, ultrasonography, or both to screen for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Acessado em 6 de julho de 2022.
AASLD Practice Guidelines: The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: This article provides guidance for diagnosing and managing nonalcoholic fatty liver disease, rather than guidelines. Guidance, developed by a panel of experts, is intended to help clinicians understand and implement the most recent evidence. It includes guidance for screening, initial evaluation, evaluation for fibrosis, use of biopsy, and specific treatment. Acessado em 6 de julho de 2022.
