Aucun médicament ne permet de contrôler tous les types de crises et la réponse aux médicaments varie d'un patient à l'autre. Certains patients ont besoin de plusieurs médicaments. (Voir aussi the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)
Rarement, un médicament anti-convulsivant efficace pour un type de crise peut aggraver un autre type de crise.
Références générales
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269
Principes du traitement au long cours
Il existe des principes généraux d'utilisation médicaments anti-épileptiques (également appelés médicaments anticonvulsivants):
Un seul médicament, habituellement le 1er ou le 2e essayé, contrôle les crises d'épilepsie chez environ 60% des patients.
Si les crises sont difficiles à contrôler, dès le départ (chez 30 à 40% des patients), ≥ 2 médicaments peuvent être finalement nécessaires.
Si les crises sont rebelles (réfractaires à un essai de ≥ 2 médicaments), les patients doivent être adressés à un centre traitant l'épilepsie afin de déterminer s'ils sont candidats à une chirurgie.
Certains médicaments (p. ex., phénylhydantoïne, valproate), administrés en IV ou par voie orale, atteignent la cible thérapeutique très rapidement. D'autres (p. ex., lamotrigine, topiramate) doivent être commencés à des doses relativement faibles avec une augmentation progressive sur plusieurs semaines jusqu'à atteindre la dose thérapeutique standard, qui est fonction de la masse maigre du patient. La posologie doit être adaptée à la tolérance du patient au médicament. Certains patients présentent des symptômes d'intoxication avec des taux sanguins de médicaments faibles; d'autres tolèrent des taux élevés sans symptômes. Si les crises persistent, la posologie journalière du médicament est augmentée par paliers.
La posologie appropriée pour chaque médicament est la plus faible possible permettant le contrôle des crises avec le moins d'effets indésirables indépendamment du taux sanguin du médicament. Les taux sanguins des médicaments ne sont que des lignes directrices. Une fois que la réponse au médicament est connue, suivre l'évolution clinique est plus utile que de mesurer les taux sanguins.
Pièges à éviter
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Si des signes de surdosage surviennent avant que les crises ne soient contrôlées, la posologie est diminuée jusqu'à disparition des signes de surdosage. Ensuite, un autre médicament est progressivement associé à une faible dose jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées. Les patients doivent être étroitement surveillés, car les 2 médicaments peuvent interagir, perturbant ainsi le taux de dégradation métabolique de chacun des médicament.s Le médicament initial est ensuite progressivement diminué puis finalement arrêté.
L'utilisation de plusieurs médicaments doit être évitée, car l'incidence d'effets indésirables, la mauvaise observance et des interactions médicamenteuses augmentent de manière importante. L'ajout d'un 2e médicament est utile chez 10% environ des patients, mais le taux d'effets indésirables est plus que doublé. Le taux sanguin des antiépileptiques est altéré par de nombreux autres médicaments et vice-versa. Les médecins doivent être informés des interactions médicamenteuses éventuelles avant de prescrire un nouveau médicament.
Une fois les crises contrôlées, le traitement doit être poursuivi sans interruption jusqu'à ce que le patient n'ait plus de crises pendant au moins 2 ans. À ce moment, il faut envisager d'arrêter le médicament. La plupart des médicaments peuvent être diminués de 10% toutes les 2 semaines.
Une rechute est plus fréquente dans l'un des cas suivants:
Épilepsie depuis l'enfance
Nécessité d'administrer > 1 médicament pour être libre de crises
Antécédents de convulsions pendant la prise d'un médicament antiépileptique
Crises à début focal ou myocloniques
Encéphalopathie (non évolutive) fixée sous-jacente
Résultats anormaux de l'électro-encéphalographie (EEG) au cours de l'année passée
Lésions structurelles (vues à l'imagerie)
Les patients qui rechutent lorsqu'ils ne prennent pas de médicaments antiépileptiques doivent être traités indéfiniment.
Choix du médicament pour le traitement à long terme
Les médicaments préférés varient selon le type de crise (voir tableau Choix des médicaments pour traiter les convulsions). D'autres facteurs qui influencent le choix des médicaments comprennent les effets indésirables, les interactions avec d'autres médicaments, les comorbidités, la programmation d'une grossesse et les préférences des patients.
Traditionnellement, les médicaments antiépileptiques étaient classés en groupes anciens et nouveaux, en fonction de la date à laquelle ils sont devenus disponibles. Cependant, certains nouveaux médicaments sont à présent disponibles depuis de nombreuses années.
Les anti-convulsivants à large spectre (qui sont efficaces dans les convulsions à début focal et divers types de convulsions généralisées) comprennent les médicaments suivants
Lamotrigine
Lévétiracétam
Topiramate
Valproate
Zonisamide
En cas de crises à début focal et de crises généralisées tonico-cloniques, les médicaments anti-convulsivants les plus récents (p. ex., clobazam, clonazépam, ezogabine, felbamate, lacosamide, lamotrigine, lévétiracétam, oxcarbazépine, prégabaline, tiagabine, topiramate, zonisamide) ne sont pas plus efficaces que les médicaments qui ont déjà fait leur preuve. Cependant, les nouveaux médicaments ont souvent moins d'effets indésirables et sont mieux tolérés.
Les spasmes épileptiques (anciennement appelés infantiles), les crises atoniques et les crises myocloniques sont difficiles à traiter. La préférence va au valproate et à la vigabatrine puis au clonazépam. Pour les spasmes épileptiques, les corticostéroïdes administrés pendant 8 à 10 semaines au total sont souvent efficaces. La meilleure option thérapeutique est toujours controversée. L'ACTH (adrenocorticotropic hormone) 20 à 60 unités IM 1 fois/jour peut être utilisée. Un régime alimentaire cétogène (régime très riche en graisse qui entraîne une cétose) peut être utile, mais est difficile à maintenir au long cours.
Dans le cas de l'épilepsie myoclonique juvénile, un traitement à vie par le valproate ou un autre antiépileptique est habituellement recommandé. L'épilepsie myoclonique juvénile peut être aggravée par la carbamazépine, l'oxcarbazépine ou la gabapentine. La lamotrigine peut être utilisée en monothérapie (p. ex., chez la femme en âge de procréer) de deuxième intention ou en traitement d'appoint de l'épilepsie myoclonique juvénile; cependant, elle peut aggraver les crises myocloniques dans certains cas d'épilepsie myoclonique juvénile.
Pour les crises fébriles, un traitement médicamenteux n'est pas recommandé, à moins que l'enfant ne développe des crises en dehors d'un contexte fébrile. Antérieurement, de nombreux médecins prescrivaient du phénobarbital et autres antiépileptiques aux enfants présentant des crises fébriles compliquées pour éviter l'apparition de crises non fébriles, mais ce traitement s'avère inefficace et l'utilisation à long terme de phénobarbital réduit les capacités d'apprentissage.
En cas de crises dues à un sevrage alcoolique, un médicament antiépileptique n'est pas recommandé. La prise en charge du syndrome de sevrage permet d'éviter des crises. Le traitement comprend habituellement une benzodiazépine.
Choix des médicaments pour traiter les convulsions
Type | Médicaments | Utilisation |
|---|---|---|
Crises tonico-cloniques à début généralisé | Divalproex Valproate | Monothérapie de première intention |
Lamotrigine Lévétiracétam Topiramate | Monothérapie de 2e ligne ou en association | |
Lacosamide Pérampanel Zonisamide | Traitement en association | |
Phénobarbital | Bien qu'efficace, il est souvent envisagé en monothérapie de seconde intention en raison de ces effets sédatifs et du risque de problèmes de comportement et d'apprentissage chez l'enfant | |
Différents types de crises tonico-cloniques à début focal et focales-à-bilatérales | Carbamazépine Fosphénylhydantoïne Lamotrigine Lévétiracétam Oxcarbazépine Phénylhydantoïne Topiramate | Monothérapie de première intention |
Cénobamate Divalproex Eslicarbazépine Gabapentine Lacosamide Pérampanel Prégabaline Valproate Zonisamide | Monothérapie de 2e ligne ou en association | |
Clobazam Felbamate Tiagabine Vigabatrine | Monothérapie de 3e ligne ou en association | |
Phénobarbital | Bien qu'efficace, il est moins utilisé en raison de ces effets sédatifs et du risque de problèmes de comportement chez l'enfant | |
Absences typiques (non motrices) | Divalproex Éthosuximide Lamotrigine Valproate | Monothérapie de première intention |
Clobazam Lévétiracétam Topiramate Zonisamide | Également efficace | |
Absences atypiques (absences) non motrices Les convulsions non motrices associées à d'autres types de crise | Divalproex Felbamate Lamotrigine Topiramate Valproate | Monothérapie de première intention |
Clonazépam | Également efficace, mais souvent développement d'une tolérance | |
Acétazolamide | Réservé aux cas rebelles | |
Spasmes épileptiques (infantiles) Crises atoniques Crises myocloniques | Divalproex Valproate | Monothérapie de première intention |
Vigabatrine | Risque de déficits irréversibles du champ visuel | |
Clonazépam | 2e ligne | |
Syndrome de Dravet* | Cannabidiol Clobazam Topiramate Valproate | Traitement en association. |
Crises toniques et/ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut | Divalproex Lamotrigine Topiramate Valproate | Monothérapie de première intention |
Cannabidiol | Traitement en association | |
Clobazam Felbamate Zonisamide | Parfois, traitement alternatif ou en association pour les crises atoniques | |
Épilepsie myoclonique juvénile | Divalproex Valproate | Monothérapie de première intention |
Lamotrigine† Lévétiracétam Topiramate Zonisamide | Monothérapie de 2e ligne ou en association | |
Crises inclassables | Divalproex Valproate | Monothérapie de première intention |
Lamotrigine | Monothérapie de 2e ligne | |
Lévétiracétam Topiramate Zonisamide | Monothérapie de 3e ligne ou en association | |
État de mal épileptique | Fosphénylhydantoïne Phénylhydantoïne Lévétiracétam Valproate | Après le lorazépam initial |
Note: l’ezogabine a été retirée du marché en raison de son utilisation limitée; le médicament contenait un avertissement concernant les anomalies rétiniennes et une perte de vision potentielle. | ||
* La carbamazépine, la phénytoïne et la lamotrigine peuvent aggraver les myoclonies et aggraver les convulsions en cas de syndrome de Dravet. | ||
†La lamotrigine peut aggraver les crises myocloniques chez certains patients atteints d'épilepsie myoclonique juvénile. | ||
Effets indésirables
Les différents effets indésirables des anticonvulsivants peuvent influer sur le choix des médicaments pour un patient individuel. Par exemple, les anticonvulsivants cause de prise de poids (p. ex., le valproate) peuvent ne pas représenter la meilleure option chez un patient en surpoids, et le topiramate ou le zonisamide peuvent ne pas être appropriés chez les patients qui ont des antécédents de calculs rénaux.
Certains effets indésirables des anticonvulsivants peuvent être réduits en augmentant progressivement la posologie.
Dans l'ensemble, les anticonvulsivants plus récents présentent des avantages, comme une meilleure tolérance, moins de sédation et moins d'interactions médicamenteuses.
Tous les antiépileptiques peuvent causer une éruption scarlatiniforme ou morbilliforme allergique.
Certains types de crises peuvent être aggravés par certains anticonvulsivants. Par exemple, la prégabaline et la lamotrigine peuvent aggraver les crises myocloniques; la carbamazépine peut aggraver les absences, les crises myocloniques et les crises atoniques.
Certains anticonvulsivants (phénobarbital, carbamazépine, phénylhydantoïne) sont de puissants inducteurs du système du cytochrome P450 (CYP450) et peuvent entraîner une réduction des taux sanguins de plusieurs médicaments, dont les contraceptifs oraux, les anticoagulants, les antirétroviraux, le traitement cytotoxique et certains autres médicaments antiépileptiques. Ils peuvent également entraîner une baisse des taux de vitamine D, augmentant le risque d'ostéoporose.
Les autres effets indésirables des médicaments (voir Médicaments anti-épileptiques spécifiques).
Utilisation des anticonvulsivants pendant la grossesse
Les anticonvulsivants sont associés à un risque accru de tératogénicité.
Le syndrome fœtal des antiépileptiques (bec-de-lièvre, fentes palatines, anomalies cardiaques, microcéphalie, retard de croissance, retard de développement, faciès anormal, hypoplasie des doigts ou des membres) survient chez 4% des enfants de mères qui ont pris des antiépileptiques pendant la grossesse.
Néanmoins, puisque les crises généralisées non contrôlées pendant la grossesse peuvent conduire à des lésions fœtales et à la mort, la poursuite des médicaments est généralement conseillée. Les femmes doivent être informées des risques des anticonvulsivants pour le fœtus et les risques doivent être discutés: l'alcool est plus toxique pour le développement du fœtus que n'importe quel anticonvulsivant.
De nombreux antiépileptiques diminuent les taux de folate et de B12 sériques; des suppléments vitaminiques oraux peuvent empêcher cet effet. La supplémentation en acide folique avant la conception réduit le risque d'anomalies du tube neural et doit être recommandée à toutes les femmes en âge de procréer et prenant des médicaments antiépileptiques.
Le risque de tératogénicité est inférieur avec la monothérapie et il varie en fonction des médicaments; aucun n'est complètement sûr pendant la grossesse. Le risque avec la carbamazépine, la phénytoïne et le valproate est relativement élevé; des données probantes indiquent qu'ils ont provoqué des malformations congénitales chez les humains (voir tableau Certains médicaments ayant des effets indésirables pendant la grossesse). Le risque d'anomalies du tube neural est un peu plus élevé avec du valproate que d'autres antiépileptiques couramment utilisés. Le risque avec certains des nouveaux médicaments (p. ex., lamotrigine) semble être moindre.
Médicaments anti-épileptiques spécifiques
Nom du médicament | Indications | Effets indésirables |
|---|---|---|
Acétazolamide | Absences réfractaires | Calculs rénaux, déshydratation, acidose métabolique |
Cannabidiol | Traitement adjuvant des convulsions dans le syndrome de Lennox-Gastaut et le syndrome de Dravet chez les patients de ≥ 2 ans | Somnolence, des lésions hépatocellulaires avec élévation des aminotransférases, une anorexie, une fatigue, une insomnie, une diarrhée |
Carbamazépine | Début focal, de convulsions généralisées à début tonico-clonique et mixtes (mais pas dans les absences, les crises myocloniques ou atoniques) | Diplopie, vertiges, nystagmus, troubles gastro-intestinaux, dysarthrie, léthargie, diminution du nombre de globules blancs (3000 à 4000/mcL), hyponatrémie, éruption sévère, dont le syndrome de Stevens-Johnson (dans 5% des cas) Les effets secondaires idiosyncrasiques: granulopénie, thrombopénie, toxicité hépatique et aplasie médullaire. |
Cénobamate | Traitement adjuvant des crises à début focal avec ou sans généralisation tonico-clonique focale-bilatérale Contre-indiqué en cas de syndrome du QT court familial | Vertiges, diplopie, somnolence, fatigue Rarement, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms [DRESS]), raccourcissement de l'intervalle QT, idées suicidaires |
Clobazam | Absences Taitement adjuvant des convulsions toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut et les crises à début focal réfractaires avec ou sans secondaire tonico-clonique focale-à-bilatérale | Somnolence, sédation, constipation, ataxie, pensées suicidaires, dépendance aux médicaments, irritabilité, dysphagie |
Clonazépam | Absences atypiques dans le syndrome de Lennox-Gastaut, crises atoniques et myocloniques, spasmes épileptiques Éventuellement absences convulsives réfractaires à l'éthosuximide | Somnolence, ataxie, anomalies du comportement, tolérance partielle ou complète aux effets bénéfiques, habituellement en 1 à 6 mois* |
Divalproex | Mêmes indications que le valproate: crises d'absence (typiques et atypiques), crises à début focal, crises tonico-cloniques, crises myocloniques, épilepsie myoclonique juvénile, spasmes épileptiques, crises néonatales ou fébriles, crises toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut | Nausées, vomissements, intolérance gastro-intestinale, prise de poids, alopécie réversible, ébriété passagère, neutropénie transitoire et tremblements. Idiosyncratiquement, encéphalopathie hyperammoniémique Rarement, une nécrose hépatique fatale chez des jeunes enfants malades neurologiques traités par plusieurs médicaments antiépileptiques. |
Eslicarbazépine | Crises à début focal en monothérapie ou en traitement d'appoint Non recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère | Vertiges, diplopie, somnolence, hyponatrémie, idées suicidaires, réactions dermatologiques (dont le syndrome de Stevens-Johnson); réactions médicamenteuses importantes possibles |
Éthosuximide | Absences | Nausées, léthargie, vertiges, céphalées Idiosyncratiquement, leucocytopénie ou pancytopénie, dermatite, lupus érythémateux disséminé |
Felbamate | Crises à début focal réfractaires et absences atypiques dans le syndrome de Lennox-Gastaut | Céphalées, fatigue, insuffisance hépatique; rarement, aplasie médullaire |
Fosphénylhydantoïne | État de mal épileptique | Ataxie, vertiges, somnolence, céphalées, prurit, paresthésies |
Gabapentine | Traitement adjuvant des crises à début focal chez les patients âgés de 3 à 12 ans et comme traitement adjuvant des crises à début focal avec ou sans convulsions tonico-cloniques focales-à-bilatérales chez les patients âgés de ≥ 12 ans | Somnolence, vertiges, prise de poids, céphalées Chez les patients âgés de 3 à 12 ans, somnolence, comportement agressif, labilité de l'humeur, hyperactivité |
Lacosamide | Monothérapie de 2e ligne ou en tant que traitement adjuvant des crises à début focal chez les patients ≥ 17 ans Traitement adjuvant des crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les patients de ≥ 4 ans | Vertiges, diplopie, pensées suicidaires |
Lamotrigine | Traitement adjuvant des crises à début focal chez les patients de ≥ 2 ans, dans les crises à début généralisé du syndrome de Lennox-Gastaut, et dans les crises tonico-cloniques à début généralisé Chez les patients de ≥ 16 ans, la monothérapie de substitution est utilisée contre les crises à début focal ou focales-à-bilatérales tonico-cloniques ou après un anticonvulsivant inducteur enzymatique utilisé de façon concomitante (p. ex., carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital) ou si le valproate est arrêté. | Céphalées, vertiges, somnolence, insomnie, fatigue, nausées, vomissements, diplopie, ataxie, tremblements, anomalies menstruelles et éruption cutanée (dans 2–3% des cas), qui évolue parfois en syndrome de Stevens-Johnson chez 1/50 à 100 enfants et 1/1000 adultes Exacerbation des crises myocloniques chez l'adulte |
Lévétiracétam | État de mal épileptique Thérapie adjuvante dans les crises à début focal chez les patients ≥ 4 ans, dans les crises tonico-cloniques à début généralisé chez les patients de > 6 ans, dans les crises myocloniques chez les patients de > 12 ans, et dans l'épilepsie myoclonique juvénile | Fatigue, faiblesse, ataxie, modification de l'humeur et du comportement |
Oxcarbazépine | Convulsions à début focal chez le patient âgé de 4 à 16 ans en traitement adjuvant et dans les convulsions à début focal de l'adulte | Fatigue, nausées, douleurs abdominales, vertiges, somnolence, leucopénie, diplopie et hyponatrémie (dans 2,5% des cas). |
Pérampanel | Traitement adjuvant des crises à début focal et dans les crises à début généralisé tonico-cloniques chez les patients atteints d'épilepsie de ≥ 12 ans Non indiqué chez les enfants de < 4 ans | Agressivité, sautes d'humeur et changements de comportement, idées suicidaires, vertiges, somnolence et fatigue. irritabilité, chutes, céphalées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, prise de poids, troubles de la marche |
Phénobarbital | Crises tonico-cloniques à début généralisé, dans les crises à début focal, dans l'état de mal épileptique, et dans les convulsions néonatales. | Somnolence, nystagmus, ataxie, Chez l'enfant, difficultés d'apprentissage, hyperactivité paradoxale Idiosyncratiquement, anémie, éruption cutanée |
Phénylhydantoïne | La phénytoïne est indiquée dans le traitement des crises tonico-cloniques focales à bilatérales, des crises focales avec conscience altérée et de l'état de mal épileptique. Prévention des convulsions secondaires à un traumatisme crânien | Anémie mégaloblastique, hyperplasie gingivale, hirsutisme, adénopathies et perte de densité osseuse En cas de taux sanguins élevés de, phénylhydantoïne, nystagmus, ataxie, dysarthrie, léthargie, irritabilité, nausées, vomissements, confusion Idiosyncratiquement, éruption cutanée, dermatite exfoliative Rarement, aggravation des crises |
Prégabaline | Traitement adjuvant des crises à début focal. | Vertiges, somnolence, ataxie, vision trouble, diplopie, tremblement et prise de poids. Exacerbation des crises myocloniques |
Tiagabine | Traitement adjuvant des crises à début focal chez les patients de ≥ 12 ans | Vertiges, lipothymies, confusion, difficultés intellectuelles, asthénie, tremblements, sédation, nausées, douleurs abdominales |
Topiramate | Convulsions focales chez les patients de ≥ 2 ans, absences atypiques Monothérapie de deuxième intention ou traitement d'appoint pour les crises tonico-cloniques principalement généralisées | Une baisse de concentration, des paresthésies, de la fatigue, des troubles du langage, une confusion, une anorexie, une perte de poids, une diminution de la sudation, une acidose métabolique, une lithiase urinaire (dans 1 à 5% des cas), une psychose (dans 1% des cas) |
Valproate | Absences (typiques et atypiques), crises à début focal, crises tonico-cloniques, crises myocloniques, épilepsie myoclonique juvénile, spasmes épileptiques et convulsions néonatales ou fébriles, crises toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut. État de mal épileptique Non généralement recommandé chez la femme en âge de procréer | Nausées, vomissements, intolérance gastro-intestinale, prise de poids, alopécie réversible (5%), somnolence passagère, neutropénie transitoire et tremblements. Idiosyncratiquement, encéphalopathie hyperammoniémique Rarement, une nécrose hépatique fatale chez des jeunes enfants malades neurologiques traités par plusieurs médicaments antiépileptiques. |
Vigabatrine | Traitement adjuvant des crises à début focal. Spasmes épileptiques | Somnolence, vertiges, céphalées, fatigue, anomalies irréversibles du champ visuel (nécessite un examen régulier du champ visuel) |
Zonisamide | Traitement adjuvant des crises à début focal chez les patients de ≥ 16 ans, thérapie alternative ou adjuvante des crises toniques ou atoniques dans le syndrome de Lennox-Gastaut | Dépression, psychose, calculs urinaires, oligohidrose. |
* Les réactions graves au clonazépam sont rares. | ||
Plus d'information
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Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.
