Revue générale du métabolisme des lipides

Plus de 95% des lipides alimentaires sont

• Triglycérides (TG)

Le reste, environ 5% des lipides alimentaires, sont des

• Cholestérol (présent dans les aliments sous forme de cholestérol estérifié)

• Vitamines liposolubles

• Acides gras libres

• Phospholipides

Le métabolisme des triglycérides alimentaires commence dans l'estomac et le duodénum où les triglycérides sont dégradés en monoglycérides et en acides gras libres par la lipase gastrique et la lipase pancréatique au décours d'une émulsification due au péristaltisme vigoureux de l'estomac. Les esters du cholestérol alimentaire sont hydrolysés en cholestérol libre par les mêmes mécanismes.

Les monoglycérides, les acides gras libres et le cholestérol libre sont solubilisés dans l'intestin sous formes de micelles par les acides biliaires et seront ainsi conduits jusqu'aux villosités intestinales pour être absorbées.

Une fois absorbés par l'entérocyte, ils sont réassemblés dans des triglycérides et empaquetés avec le cholestérol dans des chylomicrons, qui sont les plus volumineuses lipoprotéines.

Les chylomicrons transportent les triglycérides et le cholestérol alimentaires des entérocytes vers la circulation sanguine après un passage via le système lymphatique. Dans les capillaires des tissus adipeux et musculaires, l'apoprotéine C-II (apo C-II) située sur les chylomicrons active la lipoprotéine lipase (LPL) située sur l'endothélium (LPL) pour convertir 90% des triglycérides des chylomicrons en acides gras et en glycérol qui sont prélevés par les adipocytes et les cellules musculaires pour production ou stockage de l'énergie.

Les remnants de chylomicrons riches en cholestérol retournent vers le foie où ils sont captés par un processus médié par l'apoprotéine E (apo E).

Les lipoprotéines synthétisées par le foie transportent les triglycérides endogènes et le cholestérol. Les lipoprotéines circulent dans le sang en permanence jusqu'à ce que les triglycérides qu'elles contiennent soient prélevés par les tissus périphériques ou que les lipoprotéines elles-mêmes soient épurées par le foie. Les facteurs stimulant la synthèse hépatique des lipoprotéines entraînent généralement une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie.

Les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) contenant l'apoprotéine B-100 (apo B), synthétisées dans le foie transportent les triglycérides et le cholestérol vers les tissus périphériques. Les VLDL sont le moyen par lequel le foie exporte les triglycérides en excès provenant des acides gras libres plasmatiques et des restes de chylomicrons. La synthèse des VLDL s'accroît avec l'augmentation intrahépatique des acides gras libres, comme lors de régimes riches en graisses et quand un excès de tissu adipeux libère des acides gras libres directement dans la circulation (p. ex., dans l'obésité, le diabète sucré déséquilibré). L'apo C-II située à la surface des VLDL active la lipoprotéine lipase endothéliale (LPL) pour hydrolyser les triglycérides en acides gras libres et en glycérol utilisables par les cellules.

Les lipoprotéines de densité intermédiaire (intermediate-density lipoproteins, IDL) résultent de la conversion des VLDL. Les lipoprotéines de densité intermédiaire sont des remnants de VLDL riches en cholestérol qui sont soit éliminés par le foie, soit transformés sous l'effet de la lipase hépatique, en LDL qui contiennent de l'apo B-100.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL), issues du métabolisme des VLDL et des IDL, sont les lipoprotéines les plus riches en cholestérol. Environ 40 à 60% de toutes les LDL sont éliminées par le foie dans un processus médié par l'apo B et les récepteurs hépatiques des LDL. Le reste se fixe soit sur des récepteurs hépatiques aux LDL, soit sur des récepteurs extrahépatiques non LDL (scavenger ou éboueurs). Les récepteurs hépatiques des LDL sont régulés négativement par les apports de cholestérol au foie par les chylomicrons et par les apports de graisses saturées alimentaires; ils peuvent être régulés positivement par une diminution des graisses et du cholestérol alimentaire. Les récepteurs extra-hépatiques "éboueurs", principalement situés sur les macrophages, fixent les LDL qui s'accumulent en excès et qui n'ont pas été traités par les récepteurs hépatiques. Les monocytes migrent dans l'espace sous-endothélial et deviennent des macrophages; ces macrophages incorporeront des LDL oxydées et formeront des cellules spumeuses au sein de plaques athéromateuses.

La taille des particules LDL est variable, de grande et flottante à petite et dense. Les LDL petites et denses sont particulièrement riches en esters de cholestérol et sont associées à des perturbations métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie et la résistance à l'insuline.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont initialement des lipoprotéines exemptes de cholestérol qui sont synthétisées dans les entérocytes et dans le foie. Le métabolisme des HDL est complexe, mais un des rôles des HDL est de capter le cholestérol des tissus périphériques et d'autres lipoprotéines et de le transporter là où il est le plus nécessaire, vers d'autres cellules, d'autres lipoprotéines (en utilisant la protéine de transfert des esters de cholestérol [CETP, cholesteryl ester transfer protein]) et le foie (pour la clairance). Leur principal effet est antiathérogène.

L'efflux de cholestérol libre des cellules est médié par l'adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABCA 1) qui interagit avec l'apoprotéine AI (apo A-I) pour produire des HDL natives. Le cholestérol libre des HDL natives est ensuite estérifié par la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), produisant des HDL matures. Les taux plasmatiques de HDL peuvent ne pas représenter complètement le transport inverse du cholestérol, et les effets protecteurs de taux de HDL plus élevés peuvent également être dus à des propriétés anti-oxydantes et anti-inflammatoires.

La lipoprotéine (a) [Lp(a)] est une particule LDL-like qui contient l'apolipoprotéine (a), caractérisée par des régions riches en cystéïne appelées kringles. Une de ces régions étant homologue au plasminogène, il est admis qu'elle inhibe de façon compétitive la fibrinolyse et prédispose ainsi à la thrombose. Les données, incluant les analyses de randomisation mendélienne, les études d'association pangénomique et les grandes méta-analyses, sont en faveur d'une relation causale entre des taux élevés de Lp(a) et un risque cardiaque accru (1, 2, 3). Bien que le mécanisme exact des effets athérogènes de la Lp(a) ne soit pas entièrement compris, on pense qu'elle favorise l'inflammation et la thrombose (4, 5). Les voies métaboliques de la production et de la clairance de Lp(a) ne sont pas bien caractérisées, mais les taux sont augmentés dans la maladie rénale chronique, en particulier chez les patients dialysés (6, 7).

1. 1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604

2. 2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801

3. 3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826

4. 4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042

5. 5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014

6. 6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626

7. 7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8